药食同源物质及其非营养素在肺癌防治中的研究进展

高玮 李若兰 曾婧辉 力娜 宋凯 韩世范 朱瑞芳

Research progress on medicinal food homology and non?nutrient components in the prevention and treatment of lung cancer

GAO Wei， LI Ruolan， ZENG Jinghui， LI Na， SONG Kai， HAN Shifan， ZHU Ruifang

Nursing College of Shanxi Medical University， Shanxi 030001 China

Corresponding Author  ZHU Ruifang， E?mail：ruifang.zhu@sxmu.edu.cn； HAN Shifan， E?mail： 13903409675@139.com

Abstract  Based on the mechanisms and symptomatology of lung cancer，to summarize the applications of medicinal food homology and non-nutrient components with anti?tumor effects in the prevention and treatment of lung cancer.Its aimed at providing scientific basis for future research and clinical applications， and offering new insights for the comprehensive prevention of lung cancer.

Keywords    lung cancer； medicinal food homology； non?nutrient components； diet therapy； prevention and treatment； nursing； review

摘要  基于肺癌发病机制及症状群，总结具有抗肿瘤作用的药食同源物质及非营养素在肺癌防治中的应用，为未来研究和临床应用提供科学依据，为肺癌的综合防治提供新思路。

关键词  肺癌；药食同源；非营养素；食疗；防治；护理；综述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.10.007

2016年国家癌症中心最新统计数据显示，我国肺癌新发病人高达82.8万例，死亡病人达65.7万例，肺癌在我国新发和死亡癌症类型中均居首位^[1]。当前，肺癌治疗方案取得了巨大进展，但确诊时间较晚，不利于疾病的有效治疗。食物就是药物。《千金要方》明确记载：“凡欲疗疾，先以食疗”。药食同源理论植根于中医文化，为晚期肺癌的干预提供了新思路。以肺癌发病机制为基础，将对关键靶点的干预与药食同源物质的使用相结合，成为当前研究的新方向，有利于深化认识肺癌机制，为制定更有效的治疗策略提供参考。现基于肺癌发病机制对药食同源物质及其非营养素干预研究进展进行综述，探讨其在肺癌预防和治疗中的潜在作用，以期为制定新的治疗策略提供科学依据。

1  肺癌发病机制及症状群

1.1 肺癌发病机制

1.1.1 肿瘤炎症微环境

慢性炎症持续时间较长是恶性肿瘤的重要特征之一。肿瘤炎症微环境主要受炎症细胞调控，可导致肿瘤增殖、存活和转移。吸烟是导致慢性肺部炎症和肺损伤的主要原因之一，其致癌物可引发组织氧化应激，从而诱发组织炎症。慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病理特征是慢性炎症，已有研究显示，C反应蛋白水平>3 mg/L的病人与C反应蛋白水平<1 mg/L的病人相比，肺癌患病风险增加^[2]。肿瘤炎症微环境可导致缺氧环境形成，促进肿瘤侵袭和转移，并增加其耐药性，故在肺癌预防和治疗中应加以重视。与肿瘤炎症微环境相关的信號通路主要包括核转录因子κB（NF?κB）信号通路和信号转导子与转录激活子3（STAT3）信号通路，这两种通路均参与了炎症和肿瘤的发生，且在各种肿瘤细胞中非常活跃，被认为是肿瘤信号通路中最重要的参与者。

1.1.2 遗传和基因

癌症家族史是肺癌风险预测中至关重要的指标之一。有癌症家族史的病人可能存在致病性遗传变异基因，该基因会以常染色体显性遗传方式传给子代。已有研究发现，在一些家族中，如果有多名成员患有肺癌，那么这个家族的成员很可能存在染色体6q23?25区域的易感癌症基因位点。即使这些基因位点的携带者只是接触了少量的烟草烟雾，也可能会面临较高的肺癌患病风险^[3]。同时，与细胞周期相关的基因（p53、p73、FAS和FASL）以及脱氧核糖核酸（DNA）加合物和表观遗传改变也与肺癌易感性相关。肺癌的遗传易感性受宿主遗传因素决定，具有遗传易感性的个体吸烟后可能面临更高的肺癌发病风险。

1.1.3 饮食与营养

瘦肉、乳制品、饱和脂肪和脂质等可能增加肺癌患病风险。瘦肉富含高血红蛋白和铁，可促进氧化反应，引发氧化应激损伤，而烹煮过程产生的N?亚硝基化合物和杂环芳香胺可能增加癌症发生风险^[4]。总脂肪和饱和脂肪的高摄入量与肺癌风险增加相关，尤其是在当前吸烟者中的相关性更大^[5]。饮食炎症指数（DII）相关研究显示，DII与肺癌发生率呈正相关，即DII评分较高的病人肺癌患病率是评分较低病人的2.03倍^[6]。

1.2 晚期肺癌常见症状群

1.2.1 营养症状群

晚期肺癌病人普遍存在体重减轻和营养不良的问题，不仅直接影响病人的癌症治疗耐受性，还可能对生存期产生负面影响，其原因可能为：1）疾病本身对病人的整体健康状况造成了严重影响；2）放射性治疗和药物治疗常伴随着副作用，如食欲缺乏、恶心、呕吐、腹部不适及疼痛等，这些症状直接影响了病人的饮食摄入；3）心理因素（如焦虑、抑郁）也可能导致食欲减退。Meta分析结果显示，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）病人肌肉减少症的合并率分别为43%和52%^[7]。因此，对于晚期肺癌病人而言，营养支持和管理应当成为其综合治疗计划的重要组成部分。

1.2.2 疼痛?疲乏症状群

受生物学、心理学和治疗方式等影响，晚期肺癌病人常会表现出疼痛、疲乏相关症状。疼痛主要与肺癌对周围组织的侵袭、手术造成身体损伤或治疗方案的副作用有关，含铂化疗药物会引发恶心、呕吐等身体不适，可能进一步放大病人的疼痛体验。而白细胞和血小板减少可能导致病人出现贫血、出血、感染等并发症，进而加重病人疲乏状况。同时，心理应激（如对疾病的焦虑、抑郁以及恐惧等）也会增强病人的疲乏感。化疗和放疗过程中可能会提高炎性细胞因子[如白细胞介素（IL）?6、IL?10和肿瘤坏死因子（TNF）等]水平，从而加剧病人全身性疲乏、疼痛以及与之相关的睡眠障碍、食欲减退、喉咙不适等症状^[8]。持续的疼痛可导致病人体力消耗，引发睡眠障碍，加重疲乏感，进而使病人感知到的疼痛强度和频率上升。

1.2.3 情感心理症状群

肺癌病人在接受治疗过程中常伴随着一系列的情感心理症状，包括但不限于焦虑、恐惧、抑郁、悲伤、苦恼及睡眠障碍等。这些症状往往并非孤立出现，而是多种症状交织在一起。1项针对204例晚期肺癌病人的调查研究显示，高达46%的病人存在情绪困扰，35%的病人存在焦虑症状，31%的病人存在抑郁症状^[9]。这些心理障碍不仅会影响病人生活质量和功能状态，还可能导致病人治疗依从性下降，从而影响治疗效果。

1.2.4 肺癌特异性症状群

咳嗽、呼吸急促以及呼吸困难均为晚期肺癌病人常见症状，其可能与原发肿瘤的生长有关，也可能与肺部肿瘤转移等有关。随着肺癌病情发展，气道受阻，可诱发继发性肺部感染；同时，肿瘤侵犯也可引起心肺功能降低；此外，胸腔积液或心包积液形成也会在一定程度上削弱病人摄氧能力，不仅影响病人身体状态，而且会对其心理健康产生影响，导致病人日常生活活动能力降低，生活质量下降。

2  抗肿瘤性药食同源物质及非营养素

2.1 常见的抗肿瘤药食同源物质

药食同源物质存在于居民日常所食之物中，不仅能满足人体的基础营养需求，在防治肿瘤方面也发挥着重要作用。药食同源物质具有丰富的活性生物成分，能够通过抑制肿瘤增殖、促进细胞凋亡、阻碍细胞迁移和侵袭等多种机制有效对抗肿瘤。截至2023年12月，我国国家卫生健康委员会公示的既是食品又是药品的中药名单共计108种，其中，具有抗肿瘤作用的物质94种（包括黄芪、党参、甘草、茯苓等），山西地道物质且具有抗肿瘤作用的药食同源物质13种（包括山药、小茴香、山楂、党参、甘草、白芷、沙棘、花椒、桃仁、黄芪、槐米、酸枣仁和山茱萸）^[10]。这些药食同源物质表现出了潜在的医疗价值，有利于增强化疗药物疗效，减少毒性反应，提高肿瘤病人生存率，其对于深化研究者对药食同源物质功能的理解，开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。

2.2 肺癌防治性药食同源物质

检索2000年1月1日—2023年6月1日中国期刊全文数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据库、维普数据库、PubMed数据库公开发表的关于中药治疗原发性肺癌的临床中英文文献，从54首中药处方中筛选出31种药食同源物质进行频次、频率分析，对出现频次≥7次的药食同源物质进行关联规则分析，结果显示，支持度>20%且置信度为100%的关联规则为茯苓?党参?甘草、党参?黄芪?甘草。

2.2.1 黄芪

黄芪为豆科植物黄芪或蒙古黄芪的干燥根，是山西省优秀地道药材之一。黄芪具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌的功效，其主要活性成分为黄芪多糖、黄芪总黄酮和黄芪甲苷等。在临床上，黄芪对心肌性疾病、腫瘤、肾病、糖尿病及其并发症和自身免疫性疾病等具有显著疗效。黄芪注射液是从黄芪中提取的天然脂溶性植物药物，在我国已被广泛应用于NSCLC的辅助化疗中，可以显著改善中晚期NSCLC病人化疗后的免疫和骨髓系统功能，降低肿瘤标志物水平，提高化疗效果^[11]。黄芪多糖可通过介导NF?κB信号通路、增强人血γδT细胞抑制肺癌细胞增殖作用^[12]。黄芪甲苷可通过增加血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH?Px）活性，抑制人肺腺癌（SPC?A?1）细胞增殖，增加细胞凋亡率^[13]。

2.2.2 党参

党参隶属于桔梗科植物，主要为党参、素花党参或川党参的干燥根部。现代药理学研究证实，党参的化学成分丰富，涵盖了多糖、生物碱、炔、三萜、黄酮、维生素及微量元素等多种具有生物活性的成分。党参不仅具有补中益气、健脾益肺、养血生津的功效，还具有免疫调节、抗感染、抗氧化、抗肿瘤、增强造血功能等多方面的药理作用^[14?15]。党参提取物不仅能够抑制A549细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭，降低基因Ras、磷脂酰肌醇3?激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p?AKT）、血清B细胞淋巴瘤相关蛋白?2（Bcl?2）、细胞周期素D1（cyclin D1）和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）的表达，增加Bcl?2相关X蛋白（Bax）、糖原合成酶激酶?3β（GSK?3β）、天冬氨酸蛋白水解酶3（clv?caspase?3）和天冬氨酸蛋白水解酶9（clv?caspase?9）表达，还能够通过失活Ras/PI3K/蛋白激酶B（AKT）通路诱导肺癌细胞凋亡，改善肺部菌群失调状况^[16]。

2.2.3 甘草

甘草为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的根或茎，是临床常用中药之一，素有“十方九（甘）草” 之说，具有补脾益气、祛痰止咳、清热解毒、缓急止痛、调和诸药之功效。甘草的药用价值受到人们广泛关注。近年来化学和药理学研究表明，甘草的主要有效成分是黄酮类、三萜皂苷类以及多糖类成分，可以使肿瘤细胞周期阻滞，影响信号通路传导等，从而导致细胞生命周期或其他功能发生改变，达到抑制肿瘤细胞增殖和迁移的效果。已有研究显示，甘草抗癌活性與诱导肿瘤细胞凋亡有关，胞内钙升高、膜电位（△Ψm）下降和c?fos、c?jun与c?myc蛋白表达上调参与甘草诱导肿瘤细胞凋亡的调控^[17]。甘草引起的肿瘤细胞停滞在生长阶段的G₀/G₁期，这是由CDK4?Cyclin D1复合物水平下调引起，这一下调导致了程序性死亡?配体1（PD?L1）蛋白的丰度增加^[18]。

2.2.4 茯苓

茯苓是一种干燥的真菌菌核，属于多孔菌科，常寄生于松树根部。作为传统中药，茯苓在临床上被广泛应用，其主要功效包括利水渗湿、健脾和宁心，其生物活性成分主要集中在三萜类和多糖类化合物上。茯苓多糖可以降低转化生长因子βⅠ型受体（TGF?βRI）表达水平，抑制黏着斑激酶（FAK）和AKT磷酸化，从而有效阻止高度转移性的人类肺癌细胞系CL1?5细胞的迁移^[19]。

2.3 肺癌防治性非营养素

2.3.1 多糖

多糖作为药食同源物质中最重要的活性成分之一，是醛糖或酮糖通过糖苷键复合聚合形成的长链碳水化合物，具有抗癌、抗氧化和免疫调节等多种生物活性。多糖不仅可以直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡[靶向Twist转录因子（Twist）/醛酮还原酶1C2（AKR1C2）/Ⅰ型神经纤维瘤蛋白（NF?1）通路或抑制Janus激酶2（JAK2）/STAT3信号通路]，同时也能通过作用于肿瘤微环境（TME）抑制肿瘤的发生、发展[下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达]^[20?21]。此外，多糖还能够同时激活不同免疫细胞，触发多通道的抗肿瘤机制。多糖通过多种表面受体结合模式[Toll样受体（TLRs）、树突状细胞植物血凝素?1（Dectin?1）、巨噬细胞受体（MR）和补体受体3（CR3）]激活细胞内信号通路，最终促进免疫细胞的增殖和活化。各种免疫细胞相互作用形成免疫调节网络，从而抑制肿瘤的生长和转移^[21]。

2.3.2 多酚

多酚是植物的次级代谢产物，其特征为包含至少2个苯基环和1个或多个羟基取代基。多酚依据其化学结构是否含糖以及形成过程为水解还是缩合，通常可分为酚酸、类黄酮化合物、二苯乙烯类、木脂素和单宁类5类，其中，类黄酮类化合物在植物界中广泛分布，占据了膳食多酚总量的2/3，是最主要的一类；酚酸为食物中酚类化合物的第二大类，多酚在细胞信号传导中充当活性氧（ROS）的产生器，并在细胞内作为第二信使。在肿瘤细胞中，多酚化合物能够作用于多个靶点，尤其是NF?κB。多酚通过调节NF?κB的活性，可能对肿瘤细胞的生成、增殖和转移等关键生物学过程产生影响^[22]。

2.3.3 萜类化合物

萜类化合物由5个碳异戊二烯单元组成，是自然界中最大的一类天然产物，拥有超过4万种结构形式。根据其结构特征，萜类化合物可分为单萜、倍半萜、三萜、四萜等。萜类化合物具有显著的抗癌特性，这些特性以及其作用机制可能源于其诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖的生物活性。此外，萜类化合物也可能通过抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性发挥抗侵袭转移和抗血管再生的作用^[23]。

3  药食同源物质及非营养素在肺癌干预中的应用

3.1 抗肿瘤

Bcl?2是一种抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中高表达，有抑制细胞色素C释放的作用，可防止Bax引发的内源性细胞凋亡。Wang等^[13]研究发现，黄芪甲苷可通过降低Bcl?2水平、提高Bax水平，诱导NSCLC细胞凋亡。Tian等^[24]研究发现，异甘草素通过促进细胞凋亡，显著抑制A549细胞的增殖和迁移。Lin等^[19]研究发现，茯苓中含岩藻糖1，3?β?甘露葡聚糖（FMGP），可显著下调转录生长因子Ⅰ型受体（TGFβRI）表达，抑制FAK和AKT磷酸化，从而抑制高度转移的人肺癌细胞系CL1?5细胞中的细胞迁移。此外，FMGP 可降低转移相关蛋白Slug的表达。

3.2 提高放化疗效果

补中益气汤的主要成分为黄芪和党参，可以通过调节PI3K/AKT通路，降低程序性死亡?受体1（PD?1）和PD?L1的表达水平，增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）活性，从而促进免疫系统对肿瘤的攻击。当补中益气汤与化疗联合使用时，其下调PD?1和PD?L1的作用进一步增强^[25]。此外，黄芪提取物和顺铂联合可显著抑制A549细胞增殖，有效抑制小鼠移植肿瘤的生长，改善顺铂诱导的体重减轻和免疫抑制^[26]。黄芪提取物不仅具有保护肝功能免受损害的独特能力，还可增强化疗药物对肿瘤的杀伤作用，在肿瘤放疗中显示出了协同和解毒效应^[27]。茯苓多糖能够辅助增强长春瑞滨和顺铂联合用药对肺癌的治疗效果，同时减少放化疗引起的不良反应，其作用机制可能与茯苓多糖通过增强免疫因子TNF?α、IL?2表达从而调节和增强机体免疫功能有关^[28]。

3.3 改善肺癌症状群

参芪扶正注射液在降低肺癌病人化疗期间常见毒副反应（如骨髓抑制、恶心、呕吐等）的严重程度方面具有显著效果，有利于提高病人化疗期间的生活质量^[29]。癌因性疲乏（CRF）作为一种虚证，包括气虚、血虚、阴阳不协调以及肝、肾、脾等器官功能减退。黄芪、党参、茯苓、甘草等中医常用草药对缓解CRF和疼痛、改善免疫系统功能具有益处^[30]。用于治疗CRF的中药汤剂通常包含多种草药，具有复杂和多样的药理活性，可作用于不同靶点。以补中益气汤为例，其至少含8种草药，治疗效果包括干扰肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡以及纠正肿瘤细胞耐药性等，有利于提高病人生活质量^[25]。膳食类黄酮可通过直接和间接机制发挥神经保护作用，其在中枢神经系统内积聚，抵消活性氧并促进神经元存活和增殖。黄酮类化合物可通过影响肠道微生物群组成以及微生物群?肠?脑轴调节大脑功能和宿主行为，从而改善大脑健康，促进病人实施积极的心理行为^[31]。

3.4 抗炎

抗炎飲食被认为对肺癌的发生和发展有抑制作用^[32]，黄芪、党参、甘草、茯苓4种药食同源物质均具有抗炎功效。周文静等^[33]将黄芪、罗汉果、梨混合后进行热水浸提，研制出具有抗霾清肺作用的饮料，其构建雾霾小鼠模型，以肺脏病理情况与肺组织中IL?6和TNF?α含量评价饮料功效，结果表明，该抗霾清肺饮料可改善雾霾小鼠的肺组织病理损伤状况，与未治疗组相比，治疗组的IL?6和TNF?α含量降低（P<0.01），可能与该饮料可减少炎症反应有关。

3.5 调节免疫力

免疫系统可识别和摧毁包括癌细胞在内的异常细胞。Zhang等^[34]研究显示，党参多糖能够改善淋巴细胞增殖，调节CD₄⁺、CD₈⁺、CD₂₈⁺和CD₁₅₂⁺T细胞百分比，并促进IL?2、TNF?α和血清干扰素?γ（IFN?γ）水平提升。此外，党参多糖在预防黏膜免疫损伤和抑制病原体定植方面也具有重要意义，表明党参多糖可能成为天然免疫调节剂的潜在来源。黄芪具有补气健脾、益卫固表的功效，研究表明，其能够有效提高机体巨噬细胞活性，改善T细胞及B细胞功能，增强机体免疫力^[35]。

3.6 营养支持

肺癌病人常患有营养不良和恶病质，营养不良患病率为34.5%～69.0%，重症病人以及接受化疗、免疫治疗和/或放疗的病人营养不良发生率较高^[36]。药膳是针对特定健康问题（如糖尿病）进行个性化定制的治疗方式，涵盖了菜肴、汤品、面食等多种形式。如今研究者会将黄芪制成咀嚼片、酒和茶等产品，旨在增强病人免疫力、缓解病人疲劳、保护病人肝脏、改善病人贫血状况。山西农业大学团队研发的党参饼干、党参牛轧糖、党参黄芪饮料等产品进一步开拓了党参食疗价值^[37]。甘草为药食同源物质，其已作为天然香料或甜味剂被广泛用于食品中，已有研究显示，甘草提取物及衍生物（如甘草酊和甘草酸铵）适用于各类食品，包括糖果、饼干和饮料等^[38]。以茯苓作为主要原料的食品和保健品种类繁多，如茯苓山药六珍酒、茯苓固体饮料等，均在保健领域发挥着重要作用。

4  小结与展望

肺癌是威胁健康的常见恶性肿瘤，传统治疗方法具有一定局限性，需寻求更加有效、安全的干预手段。食物即药物的理念在现代健康科学中日益受到重视，尤其在肺癌治疗领域展现出了巨大潜力。药食同源物质作为一种天然干预手段，具有潜在的抗肿瘤活性，其副作用较小，经济性、可及性较高，容易被广泛接受。药食同源物质中的非营养素可作为潜在的抗肿瘤辅助治疗手段，在肺癌预防和治疗中发挥重要作用。未来可基于个体化治疗策略，探索组合疗法，加强药物间相互作用的研究，从而为病人提供更加个性、有效的治疗方案，提高病人生活质量。

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（收稿日期：2024-03-17；修回日期：2024-04-25）

（本文编辑  陈琼）