基于数据挖掘技术的白塞病中医古代文献方药规律分析

辛昊洋 王宝娟 车祥晴 姜楠

基金项目：天津中医药大学第二附属医院“青苗计划”（编号：QMJH202115）

作者简介：辛昊洋（1987.5-），男，陕西渭南人，硕士，主治医师，主要从事中西医结合风湿免疫方面工作

通讯作者：姜楠（1985.4-），女，天津人，博士，副主任医师，主要从事中西医结合风湿免疫方面工作

摘要：目的  基于数据挖掘技术分析古文献中治疗白塞病的用药规律，为临床治疗白塞病提供组方参考。方法  检索第五版《中华医典》中古文献治疗白塞病的处方，运用频次分析、关联规则分析、拓扑数据分析、聚类分析等统计方法对高频中药、功效分类、性味归经、有毒无毒等进行系统分析。结果  共纳入有效处方77首，挖掘出高频中药41味，频次居前5位的分别为黄连、甘草、百合、大枣、生姜；功效分类以清热药、利水滲湿药为主；性味主要以寒温、甘苦为主；归经以心、肝、脾经为主；药物毒性以无毒为主，关联规则分析收集到强关联规则33条，核心中药18味，聚类组合6个，汇总出历代医家治疗白塞病的关键组方为：黄连、甘草、生姜、大枣、黄芩、当归、升麻、桂枝、柴胡、半夏、犀角、木香、人参、羚羊角、槟榔、木通、桃仁、赤芍。结论  利用数据挖掘技术可初步揭示历代医家治疗白塞病的组方规律及学术思想，即针对白塞病“湿、热、毒、瘀、虚”的病机特点，运用“清热解毒、补气祛湿、凉血活血”的治疗方法，标本兼顾，疗效显著。

关键词：白塞病；用药规律；中医古代文献

中图分类号：R289                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.004

文章编号：1006-1959（2024）09-0023-07

Analysis of Prescription Rules in Ancient Chinese Medicine Literature of Behcet's Disease

Based on Data Mining Technology

XIN Hao-yang，WANG Bao-juan，CHE Xiang-qing，JIANG Nan

（Department of Nephropathy and Rheumatism，the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300250，China）

Abstract：Objective  To analyze the medication rules of Behcet's disease in ancient literature based on data mining technology， and to provide reference for clinical treatment of Behcet's disease.Methods  The prescriptions for the treatment of Behcet 's disease in the fifth edition of Chinese Medical Classics were retrieved. Frequency analysis， association rule analysis， topological data analysis， cluster analysis and other statistical methods were used to systematically analyze the high-frequency traditional Chinese medicine， efficacy classification， taste and meridian tropism， toxicity and non-toxicity.Results  A total of 77 effective prescriptions were included in this study， 41 high-frequency herbs were excavated. The top five in frequency were coptis chinensis， licorice， lily， jujube and ginger. Efficacy classification was mainly based on heat-clearing medicine and diuretic dampness medicine. The nature and flavor were mainly cold， warm， sweet and bitter; the main meridians were the heart， liver， and spleen; the toxicity of drugs was mainly non-toxic， and the association rule analysis collected 33 strong association rules， 18 core Chinese medicines， and 6 cluster combinations. The key prescriptions for treating Behcets disease by physicians in the past dynasties were summarized as： coptis chinensis， licorice， ginger， jujube， skullcap， angelica， cohosh， cassia twig， Bupleurum， Pinellia， rhino horn， woody， ginseng， antelope horn， betel nut， mutong， peach kernel， red peony.Conclusion  The use of data mining technology can preliminarily reveal the prescription rules and academic thoughts of physicians in the past dynasties in treating Behcet's disease. Aiming at the pathogenesis characteristics of Behcet's disease "dampness， heat， poison， blood stasis， and deficiency"， the treatment method of "clearing heat and detoxifying， invigorating qi and removing dampness， cooling blood and promoting blood circulation" is used， both inside and outside are taken into consideration， and the treatment effect is remarkable.

Key words：Behcet's disease;Medication rule;Chinese medicine in ancient literature

白塞病（Behcet's disease， BD）是一种以反复发作的口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤损害和眼炎等症状为主要临床表现，病症累及多种器官的慢性炎症性疾病[1]。该病的确切流行病学并不清楚，自1972年以来，科学文献中报告的病例不足300例[2]。该病常常以口腔溃疡和生殖器溃疡的反复出现为特点，对患者生活造成长期的负面影响[3]。目前白塞病病因尚不明确，但有研究表明其与自身免疫功能相关[4]。该病没有明确的根治方法，多依赖激素、免疫抑制剂、生物制剂控制病情，但药物副反应较大，停药后多易复发，甚至需要终身用药仍收效甚微。

古文獻中常把白塞病称为“狐惑”。早在东汉张仲景在《金匮要略·百合病狐惑阴阳毒病脉证并治第三》中写道：“狐惑之为病，……蚀于上部则声喝，甘草泻心汤主之。”已经对该病的临床表现、治疗方药做了简要论述。历代医家对于白塞病的认识也不断深入，《诸病源候论》中提出“夫狐惑二病者，是喉、阴之为病也，初得状如伤寒，或因伤寒而变成斯病。”《太平圣惠方》有云：“伤寒发汗不出，毒气在脏，或毒气攻于咽喉，为狐惑证。”《金匮要略论注》中记载“狐惑大抵皆湿热毒所为之病。”《金匮要略方论本义》则认为“狐惑者，阴虚血热之病也。”由此可以大致总结出白塞病病性多虚实夹杂，病因病机为患者外感伤寒，邪气内盛，耗血伤津，终致体虚，或因湿热久恋，耗伤气阴，气血津液不能外达四肢，湿热瘀毒阻滞经络、浸渍肌肤而生疮[5]。现代循证医学证据显示[6]，中医或中西医结合治疗白塞病在提高治疗总有效率、降低治疗后3个月复发率、治愈口腔溃疡等方面优于单用西药组。古代医家治疗该病疗效显著，但缺少系统的规律分析。为此，本文利用数据挖掘技术研究白塞病古文献方药，以期从中寻找规律，为临床治疗该病提供组方治疗思路。

1资料与方法

1.1数据来源  检索第五版《中华医典》，该书汇集了新中国成立前的历代主要中医著作，是迄今为止规模最为宏大的中医类电子丛书。检索策略：采用主题词“白塞病”“白塞氏综合征”“狐惑”“中医”“中药”进行全文检索，处方检索采用2人独立检索的形式，检索完成后将2人的结果导入NoteExpress中合并去重。

1.2纳入标准  符合国家医药管理局批准发布的《中医病证诊断疗效标准》（2012年）[7]，文献原文所描述的功效含“白塞病”“狐惑”等字条；方剂原文其他部分所描述内容含“白塞病”“狐惑”等字条，且意指“白塞病”“狐惑”为该方主治病症之方剂。

1.3排除标准  重复方剂；外用的如膏药、贴敷药方，以及民间食疗方；除丸、汤、散、丹外，其他剂型排除；有方药无计量，或只有方名者。

1.4建立数据库  采用Microsoft Excel 2019软件进行原始处方录入，根据《中华人民共和国药典》（2020年）[8]将中药名称、性味及归经进行标准化处理，其未收载者，参照《中药大辞典》[9]和《中华本草》[10]进行规范，其中其他为以上三书未收载药物。依据中国中医药出版社出版《中药学》[11]对所收集药物进行分类。所有数据均由双人负责录入、审核，确保数据准确。

1.5统计学方法  使用Microsoft Excel 2019软件进行频次、频率统计；借助SPSS Modeler18.0软件中的Apriori算法进行药物关联规则分析；通过Cytoscape 3.7.2软件进行拓扑数据分析，并对上述分析结果进行可视化处理；利用SPSS Statistics 24.0软件进行聚类分析，聚类方法选择组间连接，度量标准区间选择Pearson相关性。

2结果

2.1常用药物频次分析  共纳入有效处方77首，共使用中药170味，累计用药频次1391次，其中用药频次≥10的药物种类有41味，排名前5位的分别为黄连（99次，7.12%）、甘草（79次，5.68%）、百合（78次，5.61%）、大枣（68次，4.89%）、生姜（54次，3.88%），见表1。按照《中药学》的分类方法进行分类，符合统计要求的高频中药41味，按照其功效可以分为14大类，排名前5的包括：清热药13味、利水渗湿药6味、补虚药5味、解表药4味、平肝息风药3味，见表2。

2.2性味与归经频次分析  根据筛选出的高频中药进行性味、归经分析，主要以寒、温为主，药味以苦、甘、辛为主，药物毒性以无毒为主，见图1。药物归经主要入心经、肝经、脾经、肺经、胃经，其中以入心经的药物最多（n=17，17.89%），见表3。

2.3中药关联规则分析  为了进一步明确BD治疗方剂中药物之间的关系，使用SPSS Modeler 18.0软件中Apriori算法进行药物关联规则分析，设置最低支持度为10%，最小置信度为80%，最小提升度为1，最大前项为2。根据Apriori算法，共生成240条规则，其中最小支持度为10.54%，最大支持度为12.95%，最小置信度为80.56%，最大置信度为100%，最大提升度为13.83。支持度和置信度是被用于过滤无效关联组合的相关参数，提升度是表示关联规则有效度的评价指标，当提升度大于1，该关联规则被认为具有正向关联。参数的阈值确定是一个选代过程，在筛选强关联规则时多次测试并调整了具体阈值。最终将置信度和支持度均大于80的规则视为强关联，共收集到强关联规则药对7个和强关联规则药味组合26个，见图2。其中，古籍中治疗白塞病组方中关联性最强的药对为甘草-鳖甲（表4），关联性最强的3味药组合为甘草-干姜-黄连（表5），关联性最强的4味药组合为人参-甘草-黄连-干姜（表6）。

2.4核心中药网络构建  将SPSS Modeler 18.0所收集的药物链接数据导入Cytoscape 3.7.1软件构成初始网络，得到中药节点93个，药物间互作关系703条。以度中心性（degreecentrality， DC）数值大于中位值进行首次筛选后，得到34个节点和322条边。以DC、中介中心性（betweenness centrality， BC）和接近中心性（closeness centrality， CC）数值均大于中位值进行第二次筛选后，最终获得核心中药18味和互作关系146条。将核心中药网络进一步优化处理，调整节点颜色和面积与药物使用频次呈正比，连线颜色和粗细与药物间关联性呈正比，最终构成核心中药互作网络图（图3）和核心中药拓扑属性值数据表（表7）。

2.5聚类分析  使用SPSS Statistics 25.0软件对累计频率达80%的药物（18味）进行聚类分析，见图4。结合临床经验与中药性味归经理论将其分为6个药物聚类组合：聚类1：艾叶、干姜、生姜；聚类2：苦参、雄黄、半夏；聚类3：槐角、犀角、鳖甲、百合；聚类4：木香、人参；聚类5：黄连、甘草、黄芩；聚类6：桃仁、当归、大枣。

3讨论

古文献挖掘研究是一类基于古文献数据及其衍生汇总数据所开展的研究，旨在通过数据分析，获得药物的使用情况及潜在风险的临床证据[12]，现已经被广泛运用于中医药古文献数据的挖掘中[13，14]。但由于存在研究对象所属朝代、地域、流派、数据库等因素跨度较大的问题，同时缺少真人交互，不能有效整理总结这些数据为临床所用。本研究基于古文献记载方药，将疾病种类进行对焦后再对处方数据进行深入挖掘，这样有利于进一步指导中医药在白塞病治疗中的应用，也为临床合理用药提供证据支撑，同时也提升了文献价值[15]。

本研究显示，历代医家论治白塞病以补益药、清热药为主，辅以养血活血之品。其中，统计的77首处方中，常用药物前10位分别为：黄连、甘草、百合、大枣、生姜、人参、当归、苦参、桃仁、黄芩。黄连出现频次99次，为使用次数最多的单味中药。黄连兼具清热燥湿、泻火解毒之功效，《新修本草》言其味苦，寒、微寒，无毒，主热气，目痛眦伤泣出，明目，肠澼，腹痛，下痢，妇人阴中肿痛。研究表明[16]，黄连及其提取成分有修复溃疡作用。甘草调药性，补脾气，清热解毒。百合养肺阴，清心火。大枣补脾气。生姜解表、温中。人参补元气，生津养血。以上药物使用频次均较高，节点度、介数中心排名靠前，在关联规则和聚类分析中均可看到相关药物的相互配伍，而这些药味恰好为甘草泻心汤的组成药味。甘草泻心汤运用补益中焦脾胃兼清热解毒、行气祛湿之法治疗狐惑病，历代医家沿用至今，研究发现[17]，甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎患者可以显著降低患者IL-6、IL-1β、TNF-α水平。戴凤翔等[18]运用甘草泻心汤联合针灸治疗白塞病，发现其疗效优于西药对照组。现代药理学研究发现，甘草泻心汤具有调节胃酸分泌，促进创面愈合，增强机体免疫和抗炎的作用。也有国内外学者发现[19-21]，甘草泻心汤能够显著降低溃疡性结肠炎患者TNF-α和IL-6水平，并且能够提高血清IL-10水平，而溃疡性结肠炎与白塞病的发病机制、炎症因子的改变有相似之处。有研究表明[22]，甘草泻心汤能增加肠道乳酸菌和双歧杆菌的含量从而减少大肠杆菌含量；证明甘草泻心汤对肠道正常菌群的调节作用。郭佳裕等[23]通过实验证明，甘草泻心汤可以通过促进小鼠肠道内slgA的表达，降低小鼠肠道内大肠埃希菌、肠球菌的数量，增加双歧杆菌、乳杆菌的数量，纠正小鼠肠道菌群失调的状态。另有研究[24]通过比对健康人和白塞病患者的肠道菌群结构发现，白塞病患者的肠道菌群多样性显著降低，提示肠道菌群与白塞病的发生相关。根据以上研究，可以推测甘草泻心汤通过调节肠道菌群，保护肠粘膜屏障，纠正免疫复合物的失衡从而控制白塞病的炎症反应水平，达到控制病情发展的目的。

本研究所纳药物药性以寒为主，温、平为辅。寒可散热、解毒，循“热者寒之”之法以疗热症，并辅以温药，寒温并用，可佐制寒凉药物的偏性。药味以苦、甘、辛为主，苦能清、能通、能燥、能坚阴，既能清热解毒，亦能滋阴泻火。甘能补、能和、能缓，既能补益和中，亦能缓急止痛，调和药性。辛能散、能行，可發散解表，亦能行气活血止痛。多以无毒药味治疗白塞病，同时以五脏苦欲补泻理论参之，“心欲软，用咸补之，甘泻之；肝欲散，用辛补之，酸泻之；脾欲缓，用苦泻之，用甘补之”，此用药配伍亦顺应了心、肝、脾三脏的生理状态。本研究挖掘出药物归经以心、肝、脾、肺为主。心藏神，肝藏血，心肝血虚，则致心肝火旺。脾为气之源，肺为气之主，脾肺虚则气血生化乏源且无力畅达周身，不荣而致本虚。综合性味、归经等分析，以药推证，不难看出本病病机是以“湿、热、毒、瘀、虚”为基础。治疗重用苦寒之剂以清热燥湿，泄热滋阴，结合苦降甘补辛散之品解表邪，在内调补心肝脾，温补脾胃，在外发散风寒，驱除湿热之毒，同时辅以活血养血之品，灵活得当，标本兼治。

本研究显示，历代医家治疗白塞病的关键组方为：黄连、甘草、生姜、大枣、黄芩、当归、升麻、桂枝、柴胡、半夏、犀角、木香、人参、羚羊角、槟榔、木通、桃仁、赤芍，此法可作为中药新方研发提供理论基础。本研究通过系统聚类提取出六类药物组合，为白塞病不同分期的治疗提供了有益的治疗思路。聚类1为艾叶、干姜、生姜，此类药物为散寒温补阳气药物。聚类2为苦参、雄黄、半夏、黄芩，此类药物以寒性为主，此类药物具有清热泻火、解毒燥湿的作用。聚类3为槐角、犀角、鳖甲、百合，此类药物具有清热养阴、利水渗湿的作用。聚类4为木香、人参，此类药物具有补气行气作用。聚类5为黄连、甘草、黄芩，此类药物具有清热解毒作用。聚类6为桃仁、当归、大枣，为补血行血佳品。其中，聚类4亦是药物关联规则中筛选出的核心药对及组合，该组合有辛开苦降、调和寒热的作用[25]，后人称之为辛开苦降法，是治疗白塞病的经典组合[26]。此外聚类中人参也出现较多，具有补脾益肺功能，现代研究发现，人参多糖可以通过调节多种免疫细胞活性，改变细胞因子表达，调控免疫分子水平，在机体的固有免疫和获得性免疫机制中发挥重要作用。

中医文献是记录医家临床诊疗过程、临床实践经验的重要依据，是祖国医学传承和的瑰宝。本研究通过分析历代医家处方，用多种数据挖掘技术将医家主观经验总结为客观规律，挖掘出历代医家治疗白塞病的组方配伍规律，总结出以“湿”“热”“毒”“瘀”“虚”的辨治思路，提出“清热解毒、补气祛湿、凉血活血”的阶梯化治疗思想，为传承学术思想提供了重要的依据，也为后续展开药理研究做好铺垫和参考。

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收稿日期：2023-07-31；修回日期：2023-09-24

编辑/成森