多学科综合诊疗模式下早期及局部进展期肝内胆管癌诊治的研究进展

韦鹏程，李照

北京大学人民医院肝胆外科，北京 100044

一、ICC的早期筛查与临床诊断

早期ICC 病人通常无特殊症状，常在影像学检查中偶然发现，病情进展时可出现肝区不适、腹痛、腹部肿块、乏力等。糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）等血清学标志物常用于ICC 诊断，其中术后动态监测CA19-9 对于评估肿瘤残留、复发以及病人预后有一定参考价值［7］。影像学检查是ICC 临床诊断的主要手段，常规灰阶超声、实时超声造影检查可用于ICC 病人早期筛查和初步定性诊断，而增强CT 检查与增强磁共振成像（MRI）检查是目前ICC 诊断的主要依据，主要表现为病灶动脉期周边强化、门静脉期周边廓清及延迟期中央延迟强化的特殊征象［8］。磁共振胰胆管成像（MRCP）检查配合其他影像学检查可明确肝内胆管肿瘤位置并与肝外胆管肿瘤相鉴别，同时还有助于肿瘤可切除性判断和手术方案设计［9］。而正电子发射计算机断层显像-CT（PET-CT）检查可协助判断肿瘤有无淋巴结转移和肝外远处转移，但其临床应用受限于高昂检查费和低空间分辨率。在评估手术可切除性方面，CT、MRI、MRCP、PET-CT 等均是指导手术切除的常用影像学手段，其中CT 检查在可行性和准确性评估方面优于MRI检查［10-11］。此外，对于无法行手术治疗的病人，肝穿刺活组织病理学检查对拟行化疗、放疗等其他治疗方案的制定有指导意义［2，12］。

近年来，随着ICC 术前诊断手段不断完善，基于ICC 临床诊断和预后的预测模型也在不断更新，这也是未来临床诊断发展的趋势。国内一项结合影像学、放射组学特征的ICC联合预测模型的建立［13］，展现了常规诊断手段在临床预测模型构建中的作用和价值。国外一项基于PET-CT 放射组学所建立的ICC 临床-放射组学联合预测模型对于临床病理数据的预测有一定意义，并且可以提供相对可靠的术前预后评估，其临床相关性的预测优于单纯的术前预测模型，而且不差于术后模型所发挥的作用［14］。此外，上海汤朝晖团队的一项多中心临床研究：基于ICC 根治性切除术后早期出现复发的独立风险因素，建立了对复发病人的临床预测模型，可有效筛选出行新辅助化疗能够获益的病人［15］。其团队另一项多中心研究也建立了关于ICC 微血管侵犯相关的预测模型，为手术诊疗提供了一定的参考［16］。在当前临床大数据背景下，各种临床预测模型的建立，使ICC 诊断的准确性得到了较大提升，同时也为精准判断预后和临床决策指明了方向。

因此，综合运用实验室检查、影像学检查等术前临床诊断依据，不仅可以协助肿瘤分期和评估预后，还有助于构建临床预测模型，进而指导外科医师判定病人的整体预后并帮助制定临床治疗方案，使病人受益最大化。

二、ICC的病理学诊断及分子分型

ICC 大体分型包括肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合型，其中肿块型在ICC 中最为常见，占所有类型的85%［17］。ICC 的组织病理学主要表现为腺癌，其病理学分型对于预测ICC 病人的临床预后至关重要。第5 版《WHO 消化系统肿瘤分类》根据肿瘤组织结构、细胞形态、分子分型等特征将ICC 分为大胆管型和小胆管型［18］，其中小胆管型ICC与肝细胞癌相似，其发病因素常与慢性病毒性肝炎、肝硬化相关，并且多发于肝外周，预后相对较好；而大胆管型类似于肝门部胆管癌，其发病的危险因素包括原发性硬化性胆管炎、肝吸虫感染、肝内胆管结石等，预后相对差［19-20］。此外，两种类型相关的免疫表型也各不相同，小胆管型常见于IDH1/2、FGFR2基因突变，而大胆管型常与KRAS、TP53、SMAD4基因异常改变有关［20］。因此，ICC 的分子病理学检查不仅对其亚型鉴别有一定意义，还可帮助了解肿瘤细胞药物靶点基因的携带情况［2，21］，进而指导临床治疗方案。

近年来，与ICC 相关靶点基因的研究备受关注，其中IDH1/2基因突变、FGFR2基因融合、ErbB2基因过表达等靶向基因的异常改变是当前的讨论热点，也是目前针对ICC治疗有影响的靶向治疗的研究热点［22］。因此，基于ICC免疫靶点和分子分型方面的研究也在不断更新发展。一项大样本基因组测序分析在综合基因组、转录组等特征的基础上，根据信号转导通路差异及基因表达谱，将ICC 分为炎症型和增生型，其中炎症型与大胆管型ICC 相关，其与白细胞介素、趋化因子等信号分子的富集过程有关；而增生型则与肿瘤细胞增殖相关的信号通路过度表达有关，因此预后相比于炎症型较差［23］。此外，Dong等［24］通过ICC 蛋白组学分析，建立了以蛋白基因组为核心的分子分型，其中包括炎症型（S1）、间质性（S2）、代谢型（S3）、分化型（S4）4种亚型，这对于实现肿瘤精准诊治有一定的参考价值。这些基于ICC 免疫表型所建立的分子分型特征也与肿瘤微环境相互联系，通过综合评估肿瘤免疫微环境的指标及特征，可协助ICC 分子分型、免疫微环境分型的建立［25］，进而指导临床精确诊断。

目前，肿瘤的病理学诊断和分子分型诊断在ICC 诊疗体系中依然应用广泛并不断更新发展，而根据病人的特异性基因制定个体化诊疗方案，已成为今后肿瘤诊治的主流趋势。随着精准医学时代的到来，基于分子分型和免疫微环境特征的ICC 诊疗模式在未来可协助ICC 病人进行早期诊断和预测临床预后，使病人真正获益。

三、ICC的外科手术治疗

肝切除术是ICC 病人的首选治疗方法，仅有1/5 的ICC病人可行手术切除，并且即使手术切除可行，病人术后5 年生存率仅约30%［26］。然而根治性手术切除目前仍然是可能治愈ICC 的唯一治疗方式，对于可行手术切除的ICC，在准确评估手术有效性和安全性的基础上，合理的手术方式选择、严格的淋巴结清扫等对改善病人长期预后意义重大。

解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术均为ICC 可供选择的手术治疗方式，有研究表明，行解剖性肝切除的病人在生存预后方面的获益优于行非解剖性肝切除的病人，并且在保证肿瘤完整切除和残肝功能代偿良好的情况下，对于ⅠB期和无血管侵犯的Ⅱ期病人，推荐解剖性肝切除术作为首选手术方式［27］。对于术前评估肿瘤体积较大、多发病灶的ICC病人，经严格评估后行大范围手术切除安全、有效，且相比于肿瘤体积较小的单发病症，术后长期生存情况、并发症发生率并无明显差异［28］。除了手术方式选择和肝脏切除范围，切缘宽度也是影响病人预后的重要因素，建议根治性手术切除的切缘宽度≥10 mm［29］。此外，淋巴结清扫问题是目前争议的热点，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和美国肝胰胆协会专家共识均强调了淋巴结清扫的必要性，并且建议常规行肝门部淋巴结清扫［30-31］。ICC 诊疗中国专家共识（2022版）建议起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结，起源于肝右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结［2］。第8版美国癌症联合委员会分期系统建议淋巴结清扫数目≥6枚［32］，便于明确术后肿瘤分期，改善病人总体预后。

除了常规根治性切除手术，腹腔镜手术、机器人手术等微创治疗手段的应用也越来越广泛，术中腹腔镜探查有助于发现肿瘤是否存在腹膜、淋巴结等腹腔脏器转移。Guerrini等［33］的一项研究显示，腹腔镜根治术后死亡率、并发症发生率相比于开腹手术均更低，且住院费用、住院时间也更少。而机器人手术作为一种新兴治疗手段，具有操作灵活、精细解剖稳定等特点，国外Di Benedetto 团队［34］运用机器人技术完成1 例联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术，术后病人恢复良好，并且无局部或全身复发。因此，ICC 行微创治疗在短期疗效和长期预后方面并不差于开腹手术，相信未来会有更多临床研究验证其疗效。

只有学生在真正的理解与掌握了电荷作用力后，才可以明确的找到库仑定律中所包含的关键性的知识点。因此，在引导学生探索库仑定律之前，首先要对电荷作用力进行深入的探究。教师在设计课堂实验的时候，可以选择悬挂小球的实验，将3个小球悬挂在铁支架下侧的位置，接着让学生分析小球自身承受的作用力。通过这一实验的演示，对于电荷彼此的作用应以f来表示，悬挂线和竖直方向的夹角以a来表示，小球的质量以m来表示。由此可见，通过观察夹角的大小，便可以归纳出电荷作用力。

近年来，ICC 行肝移植治疗为临床研究热点，为早期和局部进展期ICC 病人提供了新的治疗思路。然而，目前ICC行肝移植尚存在争议，且缺乏严格的选择标准，因此肝移植尚未被推荐为ICC 常规治疗。国外的一项回顾性研究结果表明单发病灶≤2 cm 的早期ICC 病人行肝移植治疗相对更有优势［35］。另一项国外研究团队建立的临床预测模型提示，对于行新辅助治疗的局部晚期ICC 病人，肝移植可有效改善其长期预后并降低复发风险［36］。依托前期大量的临床研究，国际肝移植学会建议，对于单发肿瘤≤2 cm合并有失代偿性肝硬化或门脉高压的早期病人，或者对降期转化治疗应答反应好的局部进展期病人，肝移植可作为一种可行的治疗选择［37］。此外，早期循环肿瘤DNA（ctDNA）测序可以帮助识别靶向突变和评估肿瘤侵袭性，液态活检有助于监测早期复发［38-39］，了解影响肿瘤侵袭性和复发的因素有助于确定移植病人的选择标准。目前，ICC 行肝移植治疗的理论和实践在不断积累，其纳入标准、手术指征也在不断完善，而基于分子分型和影像组学特征来制定个体化选择标准则是移植大数据和人工智能背景下的未来发展方向。

四、ICC的围手术期治疗

新辅助治疗作为外科术前评估肿瘤反应性及生物学特性的重要治疗手段，目前应用于多种恶性肿瘤术前治疗，以杀灭潜在肿瘤细胞并降低术后复发风险［40-42］。新辅助治疗的应用在ICC 病人中却不常见，在多数研究中，接受新辅助治疗的ICC 病人占比低于10%［43-44］，目前多数指南也并未建议ICC 病人术前常规行化疗、放疗或局部治疗。然而，ICC本身的生物学侵袭性和快速复发的不良预后，意味着术前可能需要新辅助治疗。Mason等［45］的一项研究结果表明，相比于单纯手术的病人，术前接受新辅助化疗的ICC 病人术后死亡风险可降低23%，这提示ICC病人术前行新辅助化疗具有一定的积极作用。Le等［46］的研究显示，ICC病人术前行肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、经 导 管 动 脉 化 疗 栓 塞 术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等局部治疗的临床获益率最高可达到90%，这表明了经肝动脉区域性治疗在ICC新辅助治疗中的作用。然而当前新辅助治疗对ICC 预后是否有益的证据尚不充分，还需要更多的前瞻性研究加以验证。

ICC 行根治性切除术后5 年复发率高（60%～70%）［26］，因此术后有效的辅助治疗是解决问题的关键。Schweitzer等［47］的一项研究结果显示，单纯手术切除组与辅助化疗组的总体生存时间分别为18.0 个月和33.5 个月，这表明辅助化疗可减少复发、延长生存。BILCAP 研究是一项多中心的Ⅲ期临床对照研究，为胆道恶性肿瘤切除术后的辅助化疗提供了数据支持，该研究对纳入的447 例术后病人随机接受卡培他滨辅助治疗或观察治疗，结果表明卡培他滨组中位生存时间是观察组的1.4 倍［48］。目前多数指南也提示卡培他滨可用于ICC 根治性切除术后辅助化疗。ICC 术后行辅助放疗目前尚缺乏数据支持。Horgan 等［49］的一项研究分析结果表明，相比于单纯辅助放疗，联合辅助放化疗可提高病人的生存获益，其中淋巴结阳性的ICC 病人行辅助放化疗的获益最大。然而，尽管ICC 的辅助治疗备受关注，但当前的研究成果主要基于少量的Ⅲ期临床试验，因此目前尚需大样本量的随机对照试验（RCT）证据支持。

五、ICC的转化治疗及降期后切除

系统化疗是ICC 病人转化治疗中常用的方式之一，Riby等［50］的研究显示，以吉西他滨为主的联合化疗方案有助于实现肿瘤降期，延长生存时间，而吉西他滨联合顺铂两药的化疗方案目前已成为一线治疗方案。放疗、介入治疗、消融治疗等局部治疗也是转化治疗重要方式，在抗肿瘤疗效方面发挥了关键作用。Wang 等［51］的研究发现，局部消融治疗与TACE 的联合应用可使术前无法行手术切除的病人实现降期转化，从而获得手术机会。此外，针对IDH1/2、FGFR2等基因异常改变的靶向治疗近年来在ICC 转化治疗方面崭露头角，以程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1 抗体为代表的免疫检测点抑制剂作为目前的研究热点，也为ICC 的转化治疗提供了新思路。而随着转化治疗方案的不断优化改进，目前各种转化治疗方案的联合应用已成为大趋势。抗血管生成药物或靶向药物联合免疫治疗是当前中晚期ICC病人行药物治疗的重要方式，而TACE、HAIC 等与放疗、靶向治疗或免疫治疗的联合应用在参与ICC 转化治疗中可获得更高的转化率［52］。

随着ICC 转化治疗的深入研究和广泛应用，部分病人可获得降期后手术切除的机会，一项单中心研究结果显示，接受转化治疗的ICC 病人中，能够获得降期后手术机会的比例可达到53%［53］。然而目前ICC 降期后切除能否为病人带来生存获益的临床证据有限。Kamarajah 等［54］的一项研究表明，相比于未行降期手术的局部进展期ICC 病人，行降期后切除的病人中位生存时间明显延长，这提示降期后切除治疗对改善病人的生存预后有一定意义。鉴于目前ICC 病人行降期后切除治疗尚无RCT 证据，因此未来还需要更多临床研究来验证其价值。目前，ICC 行转化治疗及降期后切除治疗的理念和方案尚存在诸多难题，病人行转化治疗的选择标准、合理有效的个体化方案、降期后切除的策略及时机是实现转化切除的关键。因此，开展多维度联合转化治疗模式，建立基于分子分型的精准转化治疗方案，是未来转化治疗及降期后切除治疗研究的大方向。

六、局部晚期ICC的联合治疗及系统治疗

对于处于局部晚期不可行手术切除或转移性的ICC 病人，两药联合化疗方案是目前主要的一线标准治疗方案。相比于吉西他滨单药治疗，吉西他滨与顺铂两药联合治疗更能改善局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤病人的总体预后，从而带给病人更多的生存获益［55］。另外两项Ⅲ期临床研究也分别证实卡培他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合替吉奥的疗效并不差于吉西他滨联合顺铂治疗方案［56-57］。靶向治疗和免疫治疗在局部晚期ICC 的系统治疗中有较大发展空间，Lamarca 等［58］的研究显示，对于化疗后出现病情进展的局部晚期胆管癌病人，ICC 靶向基因IDH1抑制剂艾伏尼布可显著延长其总体生存率和无复发生存率，从而改善病人整体预后。此外，Oh 等［59］的研究显示吉西他滨与顺铂两药联合度伐利尤单抗对胆道恶性肿瘤病人治疗的有效性和安全性较高，具有较大优势。因此，目前推荐吉西他滨联合铂类药物的联合治疗方案作为局部晚期ICC 的一线治疗方案，若条件允许可在此方案上再联合度伐利尤单抗等免疫治疗方案［2］。

对于体能状况相对较好的局部晚期ICC 病人，三药联合治疗方案也是系统治疗方案的选择之一。Ioka 等［60］的一项Ⅲ期RCT 结果表明，相比于吉西他滨联合顺铂两药治疗方案，吉西他滨与顺铂、替吉奥三药联合治疗方案（GCS 方案）可显著提高病人的客观缓解率，总体生存时间、疾病无进展生存时间显著延长。因此，在条件允许的情况下，一线化疗方案基础上序贯靶向、免疫药物治疗的三药联合治疗方案具有更高的有效率和转化率。对于经一线治疗后发生肿瘤局部进展的晚期胆道恶性肿瘤病人，积极对症治疗并联合FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）方案的二线标准治疗方案可有效改善病人的生存预后［61］。此外，伊立替康联合卡培他滨或脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸作为局部晚期ICC 的二线治疗方案也展现出其疗效及预后优势［62-63］。目前，局部晚期ICC 联合治疗及系统治疗方面的研究更新较快，相关系列临床研究也正在积极探索中。

七、建立ICC的多学科综合诊疗模式

NCCN 指南依据治疗决策路径将ICC分为可切除型、不可切除型、转移型三类［30］。对于ICC，外科手术切除仍是最有效的治疗选择，但由于多数病人就诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会。尽管肝移植治疗、转化降期治疗、晚期联合及系统治疗等在ICC 整体治疗体系中尚不成熟，但为无法行手术切除和转移性晚期ICC 病人提供了新的治疗选择，这仍需通过更多的前瞻性研究和临床实践加以完善和探索。随着ICC 分子分型、免疫组学、基因组学等方面的基础研究不断更新推进，其诊疗体系也形成了以病人为中心、以外科手术为主体、以预后疗效为目标的多学科综合诊疗模式。

综上所述，ICC 近年来发病率呈上升趋势，由于其发病隐匿并且缺乏早期有效的检测手段，因此多数ICC 病人就诊时肿瘤已发生侵袭进展，导致总体预后不佳。目前根治性手术切除仍是可能治愈ICC 的唯一方式，但随着ICC 诊治理念的不断丰富优化，其诊疗模式已转变为以外科手术为基础的多学科综合诊疗模式，这为改善病人的长期预后带来了曙光。相信随着个体化精准治疗时代的到来，ICC 的诊治体系可以更加完善，从而使更多病人获益。

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