2023年度肿瘤代谢标志物研究进展年终盘点

陈瑶 黎莉 缪洪明 杨帆，4

作者单位：400014 重庆 1.重庆大学附属中心医院中心实验室；400054 重庆 2.重庆理工大学药学与生物工程学院；400038 重庆 3.陆军军医大学高原军事医学系病理生理学教研室；400044 重庆 4.重庆大学医学院

细胞代谢重编程是细胞为满足能量需求，通过改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制，以此来抵御外界环境胁迫，赋予细胞新功能。代谢重编程包括异常的糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等，与疾病的发生及进展息息相关。细胞代谢重编程是恶性肿瘤的重要标志之一，识别和阻断肿瘤代谢进程重要调控途径也已成为肿瘤靶向治疗的一大研究热点。经PubMed数据库检索发现，2023年肿瘤代谢标志物领域相关研究共8 418 篇，与2022 年的11 771 篇相比数量略有下降。2023 年相关论文收录于较为重要期刊（JCR 影响因子＞10）的数量为811 篇，相比2022 年的1 121 篇也略有减少。从数据上看，目前肿瘤代谢方向的研究仍有很多不足，但是在蛋白修饰和肿瘤微环境方向，代谢研究取得了一些新的进展，如新的组蛋白修饰类型酪氨酸硫酸化［1］；肿瘤微环境中乳酸通过谷胱甘肽硫转移酶P1（glutathione S-transferase P1，GSTP1）调控戊糖磷酸途径（pentose phosphate pathway，PPP）促进肿瘤进展［2］；延胡索酸调控TCR，其积累显著降低了黑色素瘤中免疫细胞的抗肿瘤能力［3］等。总之，围绕肿瘤物质与能量代谢的相互调节作用，揭示肿瘤发生和发展的致病机制，挖掘潜在的代谢标志物，为肿瘤预防和诊治提供了潜在的靶标。本文按照肿瘤代谢途径阐述了最新肿瘤代谢标志物的研究进展。

1 糖酵解代谢中的肿瘤代谢标志物

糖酵解是葡萄糖分解代谢过程，其在肿瘤细胞中所产生的终产物丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下产生大量乳酸。糖异生是糖酵解的逆向过程，由丙酮酸等三碳化合物合成葡萄糖。糖酵解和糖异生共享多个代谢酶及中间产物。近年研究发现，多数糖酵解和糖异生酶不仅具有非代谢功能，而且能够直接参与肿瘤细胞基因表达的调控［4］。有氧糖酵解及其下游丙酮酸循环、三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环等糖代谢过程相关通路的关键分子一直是肿瘤代谢标志物研究的焦点之一。目前，肿瘤糖酵解代谢标志物主要是一些关键酶和转运体，比如葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）、己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等。此外，研究发现代谢产物也是预测肿瘤进展的重要生物标志物，下文将对2023年糖酵解代谢中的标志物进行阐述。

2023 年9 月发表在CellMetabolism上的研究表明，在肺癌细胞和胰腺癌细胞中GLUT1 高表达并抑制细胞毒性T 淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤［5］。单羧酸转运蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）是一种高亲和力的乳酸转运蛋白，其在肝癌中高表达并与患者预后不良呈正相关，且MCT4 高表达可抑制CD8+T 细胞浸润和细胞毒性，从而促进肿瘤生长［6］。除转运体可作为重要代谢标志物外，糖酵解代谢关键酶及重要中间代谢产物也可作为肿瘤代谢的潜在标志物，如HK2、PFKFB3、PKM2 以及3-PGA 等［7-10］。HK2 在胃癌细胞中显著升高，可损害CD8+T 细胞毒性、促进糖酵解速率和乳酸生成，具有促癌功能［8］。PFKFB 家族成员有PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4。YANG 等［7］发现，PFKFB3 在血管瘤细胞和组织中高表达，抑制PFKFB3 可导致血管生成减少和葡萄糖代谢速率降低进而导致细胞凋亡。此外，LARIONOVA 等［10］研究表明，PFKFB3 在结肠癌中异常高表达，这可能预示结肠癌复发及不良预后。WU 等［9］研究发现，在低葡萄糖条件下，糖酵解中间代谢产物3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate，3-PGA）的丰度负性调节p53磷酸化，进而促进细胞凋亡。丙酮酸代谢是连接糖酵解和TCA循环的关键代谢节点，丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）可调节线粒体氧化磷酸化和有氧糖酵解之间的转换，从而抑制肿瘤进展。已有研究显示，PDK 在乳腺癌、结直肠癌、胃癌等多种肿瘤中低表达，且其异常表达与肿瘤侵袭和不良预后相关［11-13］。

TCA 循环作为营养物质的最终代谢通路，是机体获得能量的主要途径。最新研究表明，在多数肿瘤细胞中，柠檬酸盐代谢失调，柠檬酸盐水平与糖酵解速率及肿瘤生长呈负相关［14］。在神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变可产生肿瘤特有代谢产物D-2-羟基戊二酸（d-2-hydroxyglutarate，d-2HG），d-2HG可通过改变CD8+T细胞的代谢通路导致其功能受损，进从而影响其对肿瘤细胞的杀伤力［15］。

近年来研究发现，蛋白质翻译后修饰（post-translational modification，PTM）可解锁更多的蛋白质类型和功能，并参与肿瘤细胞增殖、活化以及代谢重编程等过程。除常见的磷酸化修饰、甲基化修饰以及乙酰化修饰，目前越来越多的罕见修饰也被研究者发现，如琥珀酰化修饰（succinylation）。琥珀酰化修饰作为新型酰基化修饰广泛存在于原核生物与真核生物中，主要参与基因表达及蛋白功能调控［16］。MA等［17］研究发现，在肝癌细胞中丝氨酸β-内酰胺酶样蛋白（serine beta-lactamase-like protein，LACTB）K284 的琥珀酰化水平升高，导致线粒体膜电位和呼吸作用增加，从而促进肿瘤进程，而且LACTB K284 的琥珀酰化水平与肝癌不良预后呈正相关。发表在CellMetabolism的一项研究表明，高膳食果糖可诱导产生乙酸盐，增强O-GlcNAc 酰化，从而促进肝细胞癌进展［18］，这为防治代谢性疾病提供了新思路。乳酸化修饰（lactylation）是近年来蛋白修饰领域的研究热点之一，它在细胞的各个领域发挥重要的生物学功能。YANG 等［19］研究发现，肝细胞癌的核心组蛋白上的赖氨酸乳酸化修饰显著增多，且可促进癌细胞增殖和转移。SUN 等［20］研究报道，在肺癌细胞中乳酸可诱导核心自噬蛋白如PIK3C3、ULK1 以及UVRAG 的乳酸化，促进细胞自噬的内体-溶酶体降解途径发生，去除受损细胞器和蛋白质，从而促进肿瘤进展。

2 氨基酸代谢中的肿瘤标志物

氨基酸是细胞生长的基本营养物质，除必要氨基酸代谢，如甲硫氨酸代谢、精氨酸代谢、亮氨酸代谢等参与调节肿瘤进展以外，一些非必要的氨基酸代谢如脯氨酸代谢、丝氨酸代谢和酪氨代谢也与肿瘤细胞增殖和侵袭等密切相关。

MOSSMANN等［21］发现，在小鼠和人肝癌细胞中精氨酸高表达并与RNA 结合基序蛋白39（RNA binding motif protein 39，RBM39）结合，促进天冬酰胺合成，增强精氨酸摄取，且此正反馈回路可维持高精氨酸水平，促进肿瘤生长。NatureMetabolism发表的一项研究显示，在正常肠道的淋巴组织诱导细胞中脯氨酸代谢显著富集，而在肠炎的淋巴细胞中脯氨酸摄取减少，IL-22 表达水平减少，进而加重小鼠结肠炎［22］。氨基酸代谢在铁死亡调控中也发挥重要作用。XUE 等［23］发现间歇性甲硫氨酸剥夺可增强肿瘤铁死亡以及促进肿瘤细胞对CD8+T 细胞介导的细胞毒性的敏感性。在治疗中，间歇性甲硫氨酸剥夺可通过靶向铁死亡增强抗肿瘤免疫治疗的效果。此外，谷氨酰胺、丝氨酸和天冬氨酸等重要氨基酸的异常代谢对肿瘤生长及侵袭转移也具有重要意义［24-26］。

3 核苷酸代谢中的肿瘤标志物

核苷酸代谢是细胞内核酸（DNA 和RNA）的合成和分解过程。紊乱的核苷酸代谢是癌细胞的一个普遍特征，肿瘤细胞的过度增殖、化疗抵抗、免疫逃避和侵袭转移等都高度依赖于增强的核苷酸代谢［27］。ZOU 等［28］通过结直肠癌患者样本的转录组学分析显示，COP9 信号体复合体亚基CSN6 表达与嘌呤和嘧啶代谢之间存在显著正相关，CSN6 可促进磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）的表达，上调嘌呤和嘧啶的生物合成，从而降低结直肠癌细胞在体内和体外的化疗敏感性。葡糖醛酸脱氢酶（UDP-glucose dehydrogenase，UGDH）是核苷酸代谢途径中的一个关键酶，其在癌症组织中显著升高，且UGDH 高表达可增强肿瘤细胞的化疗耐药性［29］。该研究还发现，UGDH 的中间产物UDPGA 的累积可导致癌细胞受损。

4 脂质代谢中的肿瘤标志物

脂质代谢是生物体内脂质合成、降解和转运的过程。在癌症发展的不同阶段，脂质代谢呈现出普遍性增强，为肿瘤细胞提供了特殊的能量来源，在维持生物体的能量平衡和细胞稳态等方面发挥了重要作用。研究表明，在多数肿瘤中脂肪酸合成的中间代谢产物丙二酰辅酶A（Mal-CoA）上调，且与ATP 竞争性结合抑制mTORC1 及其下游通路活性，进而抑制肿瘤进展［30］。发表在NatureMicrobiology的一项研究发现，结直肠癌肠道微生物代谢产物吲哚-3-乳酸通过调节染色质可及性，从而调控胆固醇代谢，抑制结直肠癌进展［31］。长链酰基-CoA 脱氢酶（long-chain acyl-CoA dehydrogenase，ACADL）是催化脂肪酸氧化的初始步骤，主要定位于线粒体。CAI 等［32］研究表明，ACADL在肝癌细胞中异常低表达，导致肝癌细胞胶原蛋白含量显著增加从而抑制肝癌进展，因此认为ACADL 可能是预测肝癌的潜在标志物。

5 肿瘤微环境中的代谢标志物

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是一个高度结构化的生态系统。随着营养物质的消耗和代谢物的产生，TME 可以塑造TME 中的代谢环境。代谢不良的TME 对肿瘤浸润免疫细胞形成屏障，与免疫疗法后的临床预后相关。

肿瘤细胞的高度糖酵解产生乳酸积累是TME 的一个共同特征。高乳酸浓度可抑制CD8+T 细胞增殖、细胞因子的产生和细胞溶解活性。2023年一项发表在ScienceAdvances的研究表明，D-乳酸通过调控肿瘤相关巨噬细胞M2型向M1型极化，重塑肝癌细胞的免疫微环境，增强免疫抑制，使肝癌对免疫疗法具有抗药性［33］。QIAN 等［34］研究发现，在STK11/LKB1 突变型肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中，乳酸分泌会增多，还会促进M2 型肿瘤相关巨噬细胞极化并抑制T细胞功能，从而促进肿瘤进程。

TANG 等［35］研究表明，ATP 代谢关键酶CD73 在胰腺癌细胞表面异常高表达，导致腺苷在细胞外积聚，从而直接抑制肿瘤浸润淋巴细胞。有研究发现，在肝癌和肺癌中腺苷积累可导致肿瘤免疫抑制，提示腺苷是重要的肿瘤代谢标志物［36-37］。肿瘤细胞为了满足其快速增殖或存活的需求，会改变一些重要的代谢途径，而其代谢途径的改变往往会伴随着氨的生成。BELL 等［38］研究发现，在结直肠癌中高氨水平可抑制肿瘤细胞增殖，诱导T 细胞代谢重编程，延长患者生存期。

肿瘤免疫交互会改变免疫细胞和肿瘤细胞的代谢和表观遗传修饰，那些参与调控的关键分子是指示肿瘤发生发展的重要标志物。研究肿瘤微环境中免疫代谢可以更好地揭示肿瘤和免疫系统之间存在的复杂的相互作用关系，为肿瘤免疫疗法探索新途径。

6 小结与展望

随着对肿瘤研究的不断深入，肿瘤代谢领域已经从简单的Warburg 效应模型发展到对肿瘤代谢复杂性的认识。经本文盘点发现2023 年大部分肿瘤代谢标志物集中于代谢通路中的代谢关键酶和代谢产物。肿瘤代谢重编程过程中代谢关键酶的非代谢功能成为除代谢通路外调控肿瘤进程的重要方式。与此同时，代谢产物对肿瘤进程的影响也引起研究者们的高度关注。此外，肿瘤代谢物与TME 的交互与调控也是研究者们近几年持续关注的研究热点。总而言之，识别和阻断肿瘤代谢过程中的潜在靶点，从而进行肿瘤靶向治疗是一个前景广阔的研究方向。无论未来的发展如何，致力于发现新的肿瘤代谢标志物，增强抗肿瘤疗效都是共同的努力方向。