超声心动图在成人先天性心脏病合并肺动脉高压手术时机评估中的应用

罗冬玲 杨子阳 李贺智 费洪文 张曹进

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是新生儿先天性畸形的常见原因。 2019 年发表的一篇纳入了260 项研究的系统综述指出,CHD 的全球平均患病率已从4.547‰(1970 至1974 年)上升至9.410‰(2010 至2017 年)[1]。 随着诊断及治疗技术的进步,CHD 患者的死亡率显著下降[2-4]。据全球疾病负担资料粗略估计,CHD 的全球死亡率已从1990 年的7.1/10 万下降至2019 年的2.8/10 万[5]。 大多数CHD 患儿可存活至成年。最新数据显示,成人先天性心脏病(adult congenital heart disease, ACHD)患者在全球范围内的数量已超过患病儿童[2],而且正以每年5% 的速度增加[4-6]。 高收入国家的ACHD 患病率为170/10 万～620/10 万[7-8]。 由于缺乏直接的流行病学资料,我国ACHD 的实际患病率尚不明确。 根据中国心血管健康与疾病报告2022 推算的数据,2020 年我国CHD 患者预估超过2 百万人[9]。

早期纠正CHD 患者心脏结构及功能的异常有益于患者的长期存活,然而,国外的注册研究数据显示,约有5%的CHD 患者在成年接受手术治疗,其中约70%的患者为首次干预[10];在缺乏新生儿心脏筛查的欠发达地区,成人首次手术的比例可能更高。 未纠正心脏缺损的CHD 患者易出现肺动脉高压、心律失常、感染性心内膜炎、脑脓肿、脑血管意外等并发症,从而影响患者的寿命及生活质量[2]。肺动脉高压的严重程度是ACHD 患者能否接受手术治疗及影响远期预后的重要因素。

在先天性左向右分流影响下,肺循环血流量增加,内皮细胞在长期高于生理水平的剪切力作用下出现上皮-间质转化、炎性细胞浸润,进而出现平滑肌细胞增殖、细胞外间质增生、微循环血栓形成等病理改变。 在上述病理改变过程中,肺血管床阻力逐渐增大,肺血管压力升高,左向右分流将逐渐减少,出现双向分流,最终进展为艾森门格综合征而使患者彻底失去手术机会。 得益于5-磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等靶向药物的推广应用,重获手术机会的成人先天性心脏病合并肺动脉高压(adult congenital heart disease associated pulmonary artery hypertension,ACHD-PAH)患者正逐年增多。但是,由于缺乏高质量的循证医学证据,ACHD-PAH患者手术时机的评估流程缺乏统一标准,更多依赖于单中心的临床经验,极大地限制了ACHD 患者的治疗及规范化管理。 笔者课题组长期专注于ACHD的临床研究,利用ACHD 患者的临床特征、实验室数据、超声心动图参数,建立了体-肺分流相关性肺动脉高压手术时机预测模型及评价体系。 本文对此进行总结并结合相关文献,对体-肺分流相关性PAH 手术时机的选择进行深入的探讨及分析。

1 体-肺分流相关性PAH 手术时机

心导管检查作为肺动脉高压诊断的金标准,能有效评估体-肺循环血流动力学情况,提供体-肺循环血管压力及血氧饱和度等指标值,并通过Fick 法间接测算肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)、肺-体循环血流量比值(Qp/Qs)、肺-体循环阻力比值(Rp/Rs)等参数,从而为临床制定治疗方案提供参考。 2018 年AHA/ACC 的ACHD 管理指南及2020 年ESC 的ACHD 管理指南均指出,Qp/Qs＞1.5、Rp/Rs＜1/3 或PVR＜3 wood units 的患者应尽早接受手术治疗;相反,Qp/Qs＜1.5、Rp/Rs＞2/3和(或)PVR≥5 wood units 或已进展为艾森门格综合征的患者,不适合直接行外科手术修补或介入治疗[11-12]。

基于相关指南的推荐,对于血流动力学初诊达标的ACHD 患者,可在就诊时同期接受外科手术或介入治疗,随后进行规律的临床随访。 但是,对于Qp/Qs ＞1.5,而1/3 ＜Rp/Rs ＜2/3 或PVR 为3 ～5 wood units 的ACHD-PAH 患者,经过靶向药物治疗后,能否再次获得外科手术或介入治疗的机会,以及如何确定再次外科手术或介入治疗的时机,目前尚缺乏准确、高信度的循证医学证据。 此外,对于暂时属于外科手术或介入治疗禁忌证的ACHDPAH 患者,经靶向药物治疗后的随访周期、二次有创的心导管检查时机、术后继续药物治疗等问题,也缺乏相应的研究结果支持。 因此,规范ACHDPAH 患者的术前诊断、确定这部分患者的手术时机及建立成熟的随访管理体系,对临床实践具有重要的指导意义。

2 超声心动图在手术时机评估中的作用

超声心动图作为一种无创、简便、有效的成像手段,是CHD 诊断和肺动脉高压筛查的首选工具。通过测量常规参数即可计算肺动脉压力、PVR、肺血容量、心输出量等血流动力学指标,有助于疾病诊断及病情评估。

在没有肺动脉瓣狭窄且无右心室流出道梗阻的患者中,三尖瓣反流速度及右心室流出道加速时间是评估肺动脉压力最常用的指标。 当存在三尖瓣反流时,可利用改良的伯努利方程及估测的右心房压计算出肺动脉收缩压(systolic pulmonary artery pressure,sPAP)。 肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure, mPAP)可通过估测的sPAP 计算得出：mPAP=0.61×sPAP+2;也可通过脉冲多普勒测量右心室流出道的血流加速时间(acceleration time,AT),再利用公式mPAP=79-(0.45×AT)直接计算得出。 虽然超声心动图估测的肺动脉压力与右心导管测得的压力存在良好的相关性,但是受患者肥胖、胸廓扁平化、超声探头与反流的三尖瓣血流不同轴等众多因素的影响,其准确性有待提高。 以超声心动图估测房间隔缺损患者的sPAP 为例,约有45.9%的患者高估10 mmHg 以上,24.5%的患者高估超过20 mmHg,还有10.1%的患者至少低估10 mmHg[13]。因此,超声心动图估测的肺动脉压力与实际右心导管测得的压力存在不同程度的差异,临床上不能用于肺动脉高压的明确诊断。

尽管如此,超声心动图在评估已确诊的ACHD-PAH患者的血流动力学变化及指导临床治疗上仍具有十分重要的作用。 早在2008 年就有学者提出,肺动脉瓣反流相关参数与PVR 具有良好的相关性[14]。徐峥嵘等[15]研究发现,房间隔缺损患者的肺静脉速度时间积分与导管测量的肺血流量呈正相关,超声心动图可定量评估ACHD-PAH 患者的肺血流量。如前文所述,Qp/Qs＞1.5 是ACHD 患者接受外科手术或介入治疗的必要条件。 初诊无外科手术或介入治疗适应证的患者,在靶向药物治疗后,可行无创的超声心动图检查以初步评估肺血流量的变化。此外,周胤等[16]研究发现,肺静脉血流速度与成人房间隔缺损相关性肺动脉高压(atrial septal defect associated pulmonary artery hypertension,ASD-PAH)患者的PVR、mPAP 呈负相关,与混合静脉血氧饱和度、心脏指数呈正相关。 接受房间隔缺损封堵治疗的患者术前肺静脉平均流速明显高于未封堵组;术前肺静脉流速＞0.7 m/s 的患者右心房内径、右心室内径较术前明显缩小,而肺静脉流速≤0.7 m/s 组的患者右心房、右心室内径恢复不显著。该研究结果提示,肺静脉血流速度有望成为判断ASD-PAH 患者手术时机及评估预后的有效指标。而且,上述研究通过分析既往病例数据,发现体-肺分流相关性PAH 患者的左心室舒张末内径与PVR呈负相关,这与PVR 升高,返回左心的肺循环血容量减少有关。 左心室舒张末内径大小可在一定程度上反映患者的病情变化。

虽然单一的心脏超声参数在一定程度上能反映患者的血流动力学状况,但其准确性不高且应用场景受限。 超声心动图的多参数预测模型,有助于辅助临床观察患者病情变化。 LI 等[17]针对139 例ASD-PAH 患者的研究发现,三尖瓣环收缩位移、sPAP 及肺静脉瓣峰值流速与PVR 相关;通过构建这三项指标的峰值速度模型,可初步判断ASD-PAH患者心脏畸形得到纠正的概率,对纠正概率＞60%者,建议行心导管检查以明确手术时机。 YANG等[18]在另一项纳入1 785 例ACHD 患者的研究中,通过单因素多因素回归分析的方法,筛选出与手术可行性相关的参数,包括估测sPAP、肺动脉瓣流速、左心房和右心房内径等;再根据上述指标构建评分系统,用于评估ACHD-PAH 患者的手术可行性,当评分＞12 分时,能手术纠正心脏畸形的概率超过80%,而评分＜6 分者,手术纠正心脏畸形的概率不足20%(AUC=0.87)。 该评分系统有助于临床随访中评估患者再次进行有创心导管检查的时机。 该方法涉及的参数均为常规诊疗参数,并不额外增加医生和患者负担,且评分模型简便、易操作,有助于临床推广应用。 但受限于既往的研究方法,基于简单维度的预测模型难以全面准确地对患者进行个体化指导。 近年来,随着机器学习等新方法的快速发展,科研工作者可将复杂、多维度的临床数据进行整合分析,全方位模拟患者的疾病状态,构建拥有更高预测效能的模型。 LUO 等[19]共纳入246 例符合边缘适应证的ACHD-PAH 患者,利用机器学习对其临床资料、实验室和心脏超声检查以及右心导管参数进行聚类分析。 研究结果显示,ACHD-PAH患者存在病种差异(三尖瓣前与三尖瓣后的体-肺分流),同一病种亦包含不同类别特征的个体,而这些类别特征可影响患者术后疗效。 该研究提示,在为ACHD-PAH 患者制定治疗方案时,应综合考虑患者的疾病类型及相关类别特征,以预判其术后可能出现的结局,并及时调整治疗策略。 但是,由于上述研究为单中心回顾性研究,纳入的患者多为简单的体-肺分流性CHD 患者,因此仍需进一步探索其外部验证效能,并在危重患者或复杂CHD 患者中验证模型的准确度。

3 小结与展望

在过去的几十年里,ACHD 的诊治发生了巨大的变化：既往认为无法手术的合并严重肺动脉高压的ACHD 患者,随着靶向药物的推广应用及手术技术的日益精进,重获手术机会成为可能,而在此过程中面临的各种挑战必将继续增加。 超声心动图作为一种无创、简便的成像手段,在疾病筛查及临床随访中的作用至关重要。 基于超声心动图参数的预测模型不仅能提高无创参数量化血流动力学指标的准确性,而且还能对处于不同病程、不同阶段的ACHD 患者的手术可行性进行初步评估,避免反复进行有创的心导管检查,减少了患者的射线暴露及经济负担,有助于提高ACHD 的综合管理质量。