黎药天然产物调控AMPK 抗MAFLD 作用的研究进展

陈咪咪，卢文蕾，于晏苏，周媛媛，张小坡，张 勇，4，张寿文

（1.江西中医药大学中药资源与民族药研究中心， 江西 南昌 330004；2.海南医学院药学院，海南 海口 571199；3.海南医学院基础医学与生命科学学院药理教研室，海南 海口 571199；4.海南医学院基础医学与生命科学学院代谢与功能组学研究中心，海南 海口 571199）

代谢相关性脂肪性肝病（metabolic-dysfunction associated fatty liver disease， MAFLD）患病率高达25%，且呈逐年上升趋势，已成为全球最常见的慢性病［1］。最新的数据统计显示，我国MAFLD 患病率达到29.1%［2］，严重威胁国民健康，也加重了我国医疗负担。MAFLD 发病机制复杂，主流“多重打击”学说认为，MAFLD 的发生与多种病理因素有关，是包括糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、线粒体功能紊乱、氧化应激损伤、脂毒性、炎症、肠道微生态等在内的多种因子的多重打击引起的病理变化和疾病［3］。MAFLD 已成为全球范围内的慢性流行疾病，且尚无有效治疗药物，因此挖掘MAFLD 的有效治疗药物尤为迫切。

单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）作为体内重要的代谢调控关键酶，与MAFLD 的发生、发展密切相关。激活AMPK 能够发挥调节糖脂代谢、氧化应激、炎症、自噬及线粒体等功能，已被广泛证实能够改善MAFLD 的发生、发展，已经是抗MAFLD 药物研发的核心和热门靶点。黎药是我国传统民族医药宝库的瑰宝，具有独特的地方特色和独立的医药体系和文化，据报道黎药天然产物具有保肝、降血脂、降血糖及抗炎等功效，对MAFLD 的防治具有重要价值。本文对近年来黎药及黎药天然产物改善MAFLD 作用及激活AMPK 的关联机制的研究进行综述，为黎药及黎药天然产物靶向调节AMPK 的抗MAFLD 药物挖掘和开发提供理论参考和线索。

1 MAFLD 概述

MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD），是 区 别 于NAFLD 传统定义的一种关于代谢功能障碍相关的脂肪性肝脏疾病的新描述，其不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病因素。MAFLD 新的诊断标准认为：肝脂肪变性，同时符合以下3 个标准之一：超重/肥胖、2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）和代谢失调。相对于NAFLD，MAFLD 不再排除患者饮酒因素，并强调了糖脂代谢紊乱的重要性。同时，将超重/肥胖纳入MAFLD 的诊断，其在MAFLD 患者中比例高达60%～90%［4］，与诸多因素相关。T2DM 被认为与MAFLD 的发生密切相关，临床大样本病例分析结果显示，超过70% 的T2DM 患者均伴有MAFLD，其肝脏病理改变和特征与MAFLD 相似［5］。此外，代谢综合征受遗传和环境共同影响，以肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、高血压等病症为主要特征，与MAFLD 互为因果，且与T2DM、动脉粥样硬化、心脑血管病变等多种疾病密切相关［6］。新的诊断标准将NAFLD“排除性”定义修订为MAFLD“包含性”定义，更有益于MAFLD 的临床诊断和防治。面对MAFLD 治疗药物的空缺，发掘抗MAFLD 的药物具有重要临床意义且尤为迫切。

2 AMPK 与MAFLD 的 治 疗

如前所述，MAFLD 发生、发展过程中多伴随糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、线粒体功能紊乱、氧化应激损伤、脂毒性、炎症、肠道微生态失衡等，多种因素互相影响。肝细胞脂质增加引起脂质（多以脂滴形式）积累从而诱发的脂肪变性被认为是MAFLD发生、发展的初始诱因和早期病理特征和标志。AMPK 是存在于真核生物中的一种丝氨酸/苏氨酸三聚体激酶，由α 催化亚基（α1， α2）、β 支架亚基（β 1， β2）和γ 调控亚基（γ1， γ2 和γ3）组成，可产生12种αβγ 的AMPK 复 合 物，且 具 有 组 织 特 异 性［7，8］。AMPK 作为细胞能量感受器，是细胞内糖脂代谢的关键调节酶。激活的AMPK 能够磷酸化乙酰辅酶A 羧化酶2，抑制乙酰辅酶A 羧化酶2 活性，减少丙二酰辅酶A 水平，从而降低丙二酰辅酶A 对肉碱棕榈酰转移酶1 活性的抑制作用，增加脂肪酸转入线粒体速率，提高游离脂肪酸（free fatty acid， FFA）的β 氧化，抑制脂肪从头合成，从而减少肝细胞内脂质的产生和堆积，减轻肝细胞的空泡样变性［9］。肝脏中活化的AMPK 能降低肝脏甘油-3-磷酸酰基转移酶和固醇调节元件结合蛋白的表达，减少肝组织中调控脂肪合成酶和ACC1 的表达及甘油三酯（TG）的再酯化，进而减少肝细胞脂质产生和空泡化病变［10］。由此可见，激活AMPK 可以减轻肝细胞脂质积累从而改善MAFLD 的发生、发展。与此同时，AMPK 还参与线粒体功能、自噬、炎症等多种与MAFLD 发生、发展相关的生理过程。激活的AMPK 能磷酸化Unc-51 样自噬激活激酶1（unc-51-likekinase1， ULK1）［11］，从 而 启 动 自 噬［12，13］，促 进 肝细胞自噬包括脂噬过程，促进肝细胞内脂滴代谢分解［14］。在MAFLD 发展过程中，激活的AMPK 通过负向调控雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， TORC1），阻断mTORC1 对ULK1 抑制作用，促进自噬作用。AMPK 还能通过调控磷脂酰肌醇激酶复合物促进自噬，清除受损线粒体，维持细胞内线粒体稳态［15］。AMPK 的激活能抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）信号通路活化，减少促炎介质的表达并减轻炎症［16］，抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 炎性小体的激活来改善炎症，减少糖脂代谢紊乱诱发的细胞内活性氧（reactive oxygen species， ROS）的产生，减轻细胞氧化应激损伤。综上，激活AMPK 可以从不同角度改善MAFLD 发生及发展，是挖掘抗MAFLD 药物的有效靶点和策略。

3 黎药防治MAFLD 的潜在价值

黎药是黎族人与各种疾病长期斗争实践及探索过程中发现和使用的传统药物，多以植物药为主，是我国传统民族医药宝库中的瑰宝和重要组成，极具地域和民族特色。黎族是海南岛独有的少数民族，具有3 000 多年悠久的历史，因特殊地理环境和气候造就了独特的黎族医药文化。海南黎族文化缺少文字，导致黎族医药文化传承多以家族内口授为主，限制了其发展［17］。近年，随着中医药和民族医药的快速发展，黎药及黎药天然产物逐渐被发现和关注。目前，具有明确保肝、改善糖脂代谢和抗炎功效的代表性黎药有20 余种，包括潺槁树、益智仁、无根藤、地胆草、叶下珠、桑叶、鸡屎藤等［18-20］。根 据 中 医 临 床 防 治MAFLD“疏”“消”“清”“散”“补”的方针［21］，本文基于肝经、肾经、大肠经等归经或基于清热解毒、降脂、降糖、保肝等功效或基于研究报道具有抗糖尿病、抗炎等与糖脂代谢相关的药效，归纳总结出具有潜在防治MAFLD 活性的黎药。

3.1 益智仁（Alpinia oxyphylla Miq）

来源于姜科植物益智的干燥成熟果实，黎族称为“丁介”，海南各地常见栽培。味辛，性温，归脾、肾经，能温脾止泻摄涎、暖肾缩尿固精，具有改善脂肪肝、改善糖尿病、改善认知能力、抗菌、缩尿等药理活性。研究发现，益智仁可以通过抗氧化应激减少肝细胞内脂质积累，对非酒精性脂肪肝细胞起到保护作用［22］。

3.2 潺槁树（Litsea glutinosa.）

来源于樟科植物潺槁树的干燥根皮，黎族称为“赛嗨空”，海南各地均有分布。味甘、苦、涩，性凉，能清湿热、消肿毒，具有治疗糖尿病、抗炎、抗菌等药理活性［23］。

3.3 无根藤（Cassytha filiformis L.）

来源于樟科植物无根藤的干燥全草，黎族称为“雅北万”，海南各地均有分布。味甘，性凉，归肝、肾经，能清热止咳、凉血止血，具有抗糖尿病、抗肿瘤、抗寄生虫、抗病毒等显著活性［24］。

3.4 地胆草（Elephantopus scaber Linn.）

来源于菊科植物地胆的干燥全草，黎族称为“雅胆杆”，海南各地均有分布。味苦，性寒凉，具有清热凉血、利湿退黄功效，发挥镇痛抗炎、保肝、抗氧化、抗菌等药理活性。研究发现地胆草甲醇提取物可以剂量依赖性地保护肝脏免受N-亚硝基二乙胺的影响，表现出一定的保肝作用［25］。

3.5 叶下珠（Phyllanthus urinaria L.）

来源于大戟科植物叶下珠的干燥带根全草，黎族称为“术返靠”，海南各地均有分布。味微苦，性凉，归肝、脾、肾经，具有平肝清热、利水解毒、明目、消积功效，药理学研究发现叶下珠具有降血糖、保肝、抗炎、抗肿瘤等作用［26］。

3.6 桑叶（Morus alba L.）

来源于桑科植物桑的干燥叶，是常用的大宗中药材品种，黎族称为“踏莫伊”，分布于海南琼中、三亚等地。味甘苦，性寒，归肺、肝经，传统上桑叶能清肝明目、疏散风热、清肺润燥，现代药理研究表明，其具有降血糖、降血脂、护肝脏、护心脏、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等疗效［27］。

3.7 鸡屎藤［Paederia scandens （Lour.） Merr.］

来源于茜草科植物鸡矢藤的干燥全草，鸡屎藤是典型的药食两用黎药，黎族称为“雅海脱麦”。味甘、酸，性平，能消化健胃、祛风利湿、清热解毒，具有抗炎镇痛、降尿酸、降血糖、抗菌、抗肿瘤等药理活性，传统黎医用于治疗肝癌［28］。

3.8 槟榔（Areca catechu L.）

来源于棕榈科植物槟榔的干燥成熟种子，黎族称为“意隆”，海南各地均有栽培。味苦、辛，性温，归胃、大肠经，能杀虫、消积、利水行气和截疟，具有促消化、降血压、抗抑郁、抗氧化、抗炎、抗寄生虫和抑菌等多种药理活性［29］。

3.9 鬼针草（Bidens pilosa L.）

来源于菊科植物鬼针草的干燥全草，黎族称为“杆海保”，味苦，性平，归肝、肺、大肠经，具有清热解毒、散瘀消肿功效。研究表明，鬼针草水煎液可以改善高脂高糖诱导的MAFLD 小鼠血脂水平及脂肪肝，其在降血压、降血糖、调节血脂、保肝、抗肿瘤、抗炎、抑菌等方面显著疗效［30］。

3.10 鸦胆子［Brucea javanica （L.） Merr］

来源于苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实，黎族称为“雅支靠”，海南各地均有分布。味苦，性寒，有小毒，归大肠、肝经，传统功效上鸦胆子能清热解毒、截疟、止痢，具有降脂、抗疟、抗炎、杀虫等药理活性［31，32］。

3.11 荔枝核（Litchi chinensis Sonn.）

来源于无患子科植物荔枝的干燥成熟种子，黎族称为“吾寨”，海南各地均有栽培。味微甘、苦、涩，性温，归肝、肾经，能散结、理气止痛、温里祛寒，具有降血脂、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗肝损伤和纤维化等多种药理作用［33］。

3.12 马齿苋（Portulaca oleracea.）

来源于马齿苋科植物马齿苋的干燥地上部分，被纳为药食同源的101 种植物之一，黎族称为“雅威难”。味酸，性寒凉，归肝、大肠经，能清热解毒、凉血止血、止痢，具有抗炎、降血脂、降血糖、抗氧化等功效，临床上常用于治疗糖尿病及炎症等疾病［34］。

3.13 木棉花（Bombax malabarica L.）

来源于木棉科植物木棉的干燥花，黎族称为“千意好”。味甘、淡，性凉，归大肠经，能清热凉血止血、利湿解毒，具有降血糖和降血脂、抗炎、抑菌、抗肿瘤、抗氧化、止痛等药理活性［35］。

3.14 金银花（Lonicera japonica Thunb.）

来源于忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或带初开的花，黎族称为“兔八”。味甘，性寒，归肺、胃经，具有疏散风热、清热解毒、保肝利胆功效，在抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节糖脂代谢方面具有显著活性［36］。

3.15 高良姜（Alpinia officinarum Hance.）

来源于姜科植物高良姜的干燥根茎，黎族称为“局派”。味辛，性热，归脾、胃经，具有温胃止呕，散寒止痛。现代药理研究表明，高良姜具有抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤等活性［37］。

3.16 田基黄（Hypericum japonicum Thunb.ex Murray）

来源于藤黄科植物地耳草的干燥全草，黎族称为“海靠什”。味甘、微苦，性凉，归肝、胆、大肠经，能清热利湿、解毒、散瘀、消肿、止痛，具有保肝护胆、退黄、抗菌、抗病毒、抗氧化以及抗肿瘤等药理活性［38］。

3.17 薏苡仁［Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman.）Stapf］

来源于禾本科植物薏苡的干燥成熟种仁，俗称“禾本科之王”，黎族称为“意算南”，常见于海南白沙、陵水、万宁、琼中等地。味甘、淡，性凉，归脾、胃、肺经，具有利湿健脾、舒筋除痹、清热排脓、解毒散结功效。现代药理研究表明，薏苡仁具有镇痛抗炎、降压、改善糖脂代谢、调节肠道菌群等活性［39］。

3.18 何首乌（Polygonum multijiorum.）

来源于蓼科植物何首乌的干燥块根，黎族称为“页波歪虽”。味苦、涩，性温，归肝、心、肾经，生何首乌能解毒消痈、润肠通便；制何首乌可以补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨。药理研究发现，何首乌具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化等活性［40］，常应用于高脂血症、脂肪肝等疾病的治疗［41，42］。

3.19 栀子（Gardenia jasminoides Ellis.）

来源于茜草科植物栀子的干燥果实，黎族称为“雅丹屯”，常见于海南陵水、万宁、澄迈、屯昌、定安等地。味苦，性寒，归心、肺、胃三焦等经，栀子具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒功效，发挥降血糖、降压、保肝利胆、抗炎、抗疲劳等药理作用［43］。

3.20 朱砂根（Ardisia crenata Sims）

来源于紫金牛科植物朱砂根的干燥根，黎族称为“千圣局”，分布于海南万宁、五指山等地。味微苦、辛，性平，归肺、胃经，具有解毒消肿、活血止痛、祛风除湿传统功效，药理研究表明，朱砂根具有降血糖、保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等活性［44，45］。

3.21 苍耳草（Xanthium strumarium L.）

来源于菊科植物苍耳的干燥全草，黎族称为“雅初识”。味苦、辛、微寒，有小毒，归肺、脾、肝经，能祛风除湿、解毒镇痛，发挥降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌等药理作用［46］。

3.22 鸡骨草（Abrus cantoniensis Hance）

来源于豆科植物广州相思子的干燥全株，黎族称为“麦术族”，分布于海南东方、三亚、万宁等地。味甘，性凉，能清热解毒、舒肝止痛、利湿退黄，发挥降脂保肝、抗菌、抗炎镇痛、抗氧化等药理作用。研究发现，鸡骨草水提物通过调节SREBP-1c 水平，对MAFLD 大鼠有一定治疗作用［47，48］。

3.23 葫 芦 茶［Tadehagi triquetrum （L.） Ohashi（Leguminosae）］

来源于豆科植物葫芦茶的干燥全草，黎族称为“茶娥”。味苦、涩，性凉，具有清热解毒、消痰散瘀、消积杀虫功效，药理研究表明，葫芦茶发挥抗炎、抗氧化、杀虫、保肝、抗菌活性［49］。

3.24 姜黄（Curcuma longa L.）

来源于姜科植物姜黄的干燥根茎，黎族称为“秧蔑”，分布于海南三亚、保亭等。味苦、辛，性温，归脾、肝经，具有破血行气、通经止痛。现代研究表明，姜黄具有保肝、调血脂、抗炎、抗肿瘤、抗病毒等药理活性［50］。

4 黎药天然产物激活AMPK 改善MAFLD

越来越多科学家关注到黎药对MAFLD 的潜在防治中药，许多天然化合物也从黎药中被分离出来，并开展了抗MAFLD 的作用研究。许多黎药天然产物被报道具有保肝、降血脂、降血糖及抗炎等药理活性，在MAFLD 防治中具有重要价值。AMPK 作为糖脂代谢调控的关键酶，是MAFLD 治疗药物的热门靶点［51］。目前，已发现能激活AMPK的黎药天然产物包括蒽醌类、黄酮类、多酚类、萜类及生物碱类等。本文进一步归纳总结具有激活AMPK 作用的黎药天然产物种类和药理活性，为开发抗MAFLD 药物提供思路和理论参考。

4.1 蒽醌类

大黄素是黎药何首乌（黎药名：页波歪虽）中提取的蒽醌类衍生化合物。研究发现，大黄素能够通过CaMKK2 途径激活AMPK，抑制mTOR 信号通路，改善肝脏脂肪变性［52］。Yu 等［53］研究表明，大黄素能够改善蛋黄粉诱导的MAFLD 斑马鱼模型，并证实大黄素是何首乌治疗MAFLD 的主要活性成分，这与大黄色素激活AMPK 改善胰岛素抵抗和减轻脂肪酸氧化密切相关。大黄素还能够通过AMPK/Yes 相关蛋白1 介导的途径抑制氧化性肝损伤，保护肝功能［54］。由此可见，大黄素可通过调节AMPK 相关信号通路在MAFLD 的脂质代谢、胰岛素抵抗等过程中发挥重要作用。

4.2 黄酮类

黎药天然产物中具有激活AMPK 作用的代表性黄酮类天然产物主要包括槲皮素、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷、金丝桃苷、儿茶素等。槲皮素最具有代表性，是马齿苋（雅威难）、槟榔（意隆）、鬼针草（杆海保）、桑叶（踏莫伊）、田基黄（海靠什）等黎药主要的活性成分。诸多研究证实，槲皮素及其衍生物具有强抗炎和抗氧化应激活性，对多种肝损伤或MAFLD 动物的肝功能具有保护作用，能显著改善MAFLD［55］。 槲 皮 素 能 够 通 过 激 活AMPK 及PPARs 信号通路，抑制脂肪新生途径达到降脂作用［56］。异 槲 皮 素 能 通 过TGF-β 信 号 传 导 来 减 轻MAFLD，从而改善脂质的积累，减少炎症和氧化应激。矢车菊素-3-O-葡萄糖苷是桑叶（踏莫伊）的主要活性成分，其通过CAMKK2 途径激活肝细胞AMPK 通路，调节肝细胞脂质稳态，发挥抗MAFLD 作用［57］。金丝桃苷存在于黎药木棉花中，具有抗肝损伤、抗脂肪性肝病、抗肝纤维化等活性，对多种肝脏疾病具有一定的防治作用［58］。儿茶素在薏苡仁（意算南）、槟榔（意隆）等黎药中广泛存在，能激活AMPK/SIRT1 信号轴发挥抗炎作用和抗氧化应激功效，显著改善MAFLD 进展［59］。

4.3 多酚类

黎药天然产物中具有激活AMPK 作用的代表性多酚类天然产物主要有芒果苷、姜黄素、香草酸、阿魏酸、绿原酸等。芒果苷是木棉花（千意好）中的多酚酸类化合物，也广泛存在于芒果的果实、叶、树皮，藏茵陈及知母的根茎、地上部分，射干的花、叶等中草药中，是自然界中结构特殊的碳苷类化合物。诸多研究报道表明，芒果苷具有保肝、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫力、及抗病毒等多种活性［60］。通过体内外研究发现［61］，芒果苷通过激活AMPK 调节糖脂代谢及抑制NLRP3 炎性小体来发挥抗炎作用，有效改善高脂饮食诱导的MAFLD。Yucun 等［62］研究结果显示芒果苷可以促进大鼠肝脏中FFA 摄取及氧化来降低血浆FFA 水平，通过激活AMPK 调节肝脏中的关键酶表达来抑制FFA 和TG 的积累发挥降脂作用。黎梓霖等［63］发现芒果苷通过激活APN/AMPK 信号通路，促进HepG2 细胞对葡萄糖的摄取，降低TG、总胆固醇含量，发挥改善胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱的作用。姜黄素是黎药姜黄（秧蔑）的主要活性成分，具有保肝、降血糖、抗氧化等活性，是近年来研究较为深入的植物源活性成分之一。Zhai 等［64］发现姜黄素通过激活AMPK 途径促进PGC-1α 表达，增加PPARγ 活性和SOD-2 转录和活性，进而抑制肝脏纤维化。姜黄素还能能降低细胞内ROS 的生成，缓解线粒体膜电位的损伤，保护线粒体从而减少肝细胞凋亡［65］。香草酸为利水渗湿黎药薏苡仁（意算南）的主要活性物质之一，能够激活AMPK 发挥降脂、抗炎、抗氧化作用［66］。阿魏酸存于薏苡仁（意算南）、槟榔（意隆）等黎药中，具有抗氧化、抗炎和增强免疫反应等多种生物活性，对MAFLD 相关肝炎、肝纤维化具有显著改善作用［67］。绿原酸是从黎药金银花（兔八）中提取分离得到的代表性多酚类化合物之一，已被证明可以通过激活AMPK 调节糖脂代谢改善MAFLD［68］。

4.4 萜类

黎药天然产物中具有激活AMPK 作用的代表性萜类天然产物主要有圆柚酮、京尼平苷。圆柚酮提取自黎药益智仁（意算南），具有抗焦虑和抗抑郁作用。我们通过HFD 诱导的MAFLD 小鼠模型研究圆柚酮抗MAFLD 作用，发现圆柚酮可以激活AMPK 和抑制MAPK 活性来调节糖脂代谢紊乱，减少肝脏脂质积累，从而改善肝损伤［69］。京尼平苷是黎药栀子（雅丹屯）主要的药效活性成分，具有保肝、降血糖、抗炎等活性，已被证实具有多种疾病的治疗潜力，是近年来研究慢性代谢疾病的热点。Shen 等［70］发 现 京 尼 平 苷 依 赖 于 上 调Nrf2/HO-1 及AMPK 信号通路的蛋白表达，从而抑制mTORC 及其相关蛋白的磷酸化，来增强抗氧化应激和抗炎能力，有效改善肝脏脂质积累。京尼平苷还通过AMPK 介导ULK1、NLRP3 及NF-κB 以减轻心肌缺血及改善糖尿病肾病［71，72］。

4.5 生物碱类

新木姜子碱是代表性黎药生物碱之一，主要存在于潺槁树（赛嗨空）中，具有抗糖尿病等活性。我们研究发现新木姜子碱通过调节ADP/ATP 比值激活LKB1/AMPK 通路，能有效改善db/db 糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、糖耐量、脂质代谢。同时，新木姜子碱显著调节肠道微生物群落，这可能有助于其抗糖尿病作用［73］。可见，新木姜子碱在抗糖尿病药物开发上具有利用价值，同时新木姜子碱可能对MAFLD 具有治疗作用。

综上，在体内、外基础实验中，发现诸多黎天然产物能直接或间激活AMPK 信号通路改善MAFLD 的活性，其 调控AMPK 抗MAFLD 的作用机制主要是改善糖脂代谢紊乱、减轻氧化应激、抗炎、调节自噬及保护线粒体（见表2），这提示可挖掘出更多疗效显著、机制明确、副作用较少的靶向AMPK 信号通路的黎药天然产物，为研发新型AMPK 激活剂提供参考。

表2 黎药天然产物调控AMPK 抗MAFLD 的作用机制Tab 2 Mechanism of natural products of Li medicine against MAFLD by regulating AMPK

5 讨论

多种上市药物在临床试验中显示对MAFLD有效，包括AMPK 激活剂、部分降糖药物（如吡格列酮、GLP-1RA 和SGLT-2）、抗氧化剂（如维生素E）、他汀类药物、FXR 激活剂及PPAR 激活剂等［74］。作为糖脂代谢调控的关键酶，AMPK 被广泛认为是防治MAFLD 药物开发的关键。目前，一些AMPK激活剂已被批准上市或进入临床试验阶段。PXL770 是一种新型直接的AMPK 激活剂，可抑制新生脂肪生成并在临床前模型中产生功效，目前已进入Ⅱ期临床试验［75］。二甲双胍是一种常见的治疗T2DM 的双胍类药物，研究发现，二甲双胍通过AMPK 依赖性改善肝糖代谢和增加肌肉细胞对葡萄糖的摄取来降低血糖水平，但其在MAFLD 患者中的安全性和有效性仍然存在争议［76］。研究发现，Aldometanib 是一种新型AMPK 激活剂，通过抑制醛缩酶，模拟饥饿状态的细胞，启动AMPK 激活的程序，从而起到降糖、缓解脂肪肝、延长寿命等作用［77］。

海南黎药是我国民族医药宝库的重要组成部分，是生活在海南特殊热带地理环境的黎族人的智慧结晶。随着国家对民族医药发展的重视和支持，近年关于黎药的研究报道越来越多。但相对于藏、蒙、壮、苗药，黎药的发展和研究仍相对滞后。黎药发展面临如下问题：（1）黎药文献古籍相对缺乏，黎药文化多以口授，未形成完善的黎医、黎药理论体系，需加强文献古籍搜集整理；（2）黎药无规模化生产，多以小规模、零散种植为主，其标准化及工业化生产程度较低，难以满足规模化的市场需求，需大力建立规范化的种植基地；（3）濒危野生黎药遭受过度开发，严重威胁到黎药资源可持续发展，需注重黎药药用植物资源合理开发；（4）黎药的现代化研究起步较晚，科研力度较薄弱，科研投入相对欠缺，相关科学数据的积累相对较少，需进一步加强及深入黎药及黎药天然产物的药效确认和药理机制研究，构建黎药及黎药天然产物活性数据库。

本文系统地阐述了黎药天然产物通过调控AMPK 信号通路防治MAFLD 作用的研究进展，黎药天然产物结合AMPK 抗MAFLD 具有潜在的治疗价值，可为研发特异性抗MAFLD 药物提供参考。尽管基于AMPK 抗MAFLD 的天然产物成分相关研究已深入至分子生物水平，但仍无靶向调控AMPK 抗MAFLD 的药物。其单一的靶向AMPK抗MAFLD 作用未能解释不同机制靶点的交互作用；且相关研究多涉及基础阶段研究，缺乏相关的临床研究来明确及验证天然植物产物抗MAFLD的有效性及安全性。因此，在后续研究中我们应深入探索植物天然产物激活AMPK 具体作用机制，挖掘出更多疗效显著、机制明确、副作用较少的靶向AMPK 信号通路的植物天然产物，积极推动基础药物研究与临床实际应用相结合，为研发新型AMPK激活剂提供参考，以促进中医药现代化发展。

诸多黎药来源的天然产物被报道具有激活AMPK 改善MAFLD 的功效，提示黎药及黎药天然产物在MAFLD 防治中具有潜在开发和应用价值。本团队多年来一直致力于黎药药效物质基础和药理机制研究，尤其致力于以AMPK 激活作用为基础的抗MAFLD 的黎药及黎药天然产物的发掘和开发。通过本文的归纳和总结，以期为抗MAFLD 相关的黎药及黎药天然产物药物的挖掘与开发提供参考，助力黎药现代化产业发展。

所有作者声明不存在利益冲突关系。