血肿微创清除联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血的疗效及安全性的Meta 分析与质量评价

于 苗，张丽娜，丁 薇，张根明

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.中国中医科学院眼科医院，北京 100040；3.北京中医药大学中医学院，北京102488）

自发性脑出血是指非外伤性脑血管破裂引起的脑实质内出血，临床多发病突然、病情变化迅速，其中高血压性脑出血最为常见［1］。患者发病1 个月的病死率可超40%，发病1 年后仅有12%～39%的患者具备独立生活能力［2］，给家庭和社会带来沉重负担。脑出血的临床治疗以尽早清除血肿、减轻占位效应、恢复脑血流为原则［3］。其中，对于出血量大或病情危重，符合手术指征患者应及时进行外科手术清除血肿，以解除血肿压迫，防止脑水肿、脑疝等继发性脑组织损害［4］。随着现代医疗技术的发展进步，微创血肿清除因创伤性小、可操作性强和安全性高的特点，逐渐成为临床自发性脑出血急性期血肿清除手术的主要措施［5，6］。但目前血肿微创清除术后的颅内残余血肿及其产生的毒性物质仍可持续造成神经细胞的损伤［7］，因此在临床治疗过程尚存在一定的局限性。已有研究发现，手术治疗基础上联合应用中药治疗自发性脑出血的优势显著［8］，可以明显提高临床疗效，降低不良反应发生率，从而使患者获益。目前脑血疏口服液已经获批成为出血性脑卒中急性期的治疗用药［9］，但对于血肿微创清除联合脑血疏口服液的临床疗效尚缺乏系统评价。因此，本文通过循证医学方法，荟萃评价颅内血肿微创清除手术联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血的疗效及安全性，以期为临床治疗提供客观证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

研究人员以主题词组合自由词的方式，对中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science 中英文数据库进行检索，检索时限自建库至2023 年06 月。中文检索词包括：脑出血、出血性脑卒中、出血性中风、出血性脑血管病、出血性脑病、脑血疏口服液、脑血疏、微创等；英文检索词包括：Cerebral Hemorrhage、Cerebrum Hemorrhage、Intracerebral Hemorrhage、Naoxueshu，Naoxueshu Oral Liquid、Minimally Invasive 等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.2 排除标准 （1）非临床RCT 研究；（2）由明确外伤史、脑血管动静脉畸形、脑动脉瘤、血液病或凝血功能障碍、颅内肿瘤等引起的继发性脑出血或合并其他类型的脑出血；（3）干预措施不符合纳入标准，未行手术治疗或行开颅血肿清除等非微创手术；（4）重复发表、动物及细胞实验、案例报道、共识及综述类文献等；（5）无法获取全文、结局数据资料缺失及结局指标不符类研究。

1.3 文献的筛选及资料提取

由2 名研究人员独立检索，根据纳入及排除标准进行严格筛选，对筛选结果交叉对比，最终确定纳入的文献并进行数据的提取，若有分歧与第3 名研究人员讨论后决定。提取数据包括纳入研究的基本特征（作者姓名、发表年份、样本量）、研究对象的一般资料（年龄、性别、手术方式、出血量）及疗程、结局指标等。

1.4 文献质量评价

2 名研究人员按照Cochrane 手册5.1.0 制定的RCT 偏倚风险评价标准，对各项研究进行质量评价，包括以下7 个条目：（1）随机分配方式；（2）分配隐藏方法；（3）研究者及研究对象施盲；（4）研究结果的盲法；（5）结局数据的完整性；（6）研究结果的选择性报告；（7）其他偏倚可能来源。

1.5 统计学处理

运用Revman5.4 软件对纳入研究的数据进行Meta 分析。二分类变量以比值比（odds ratio，OR）和95% 可信区间（cofidence interval，CI）为效应指标；连续性变量以均数差（mean difference，MD）及其95%CI为效应指标。异质性检验采用CochraneQ检验，评估纳入研究的异质性，若P＞0.1 且I2≤50%，认为组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若P≤0.1 且I2＞50%，提示组间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析，并通过亚组分析或敏感性分析等进一步分析异质性来源。针对纳入文献＞10 篇的结局指标，可通过绘制漏斗图以评估研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据检索策略共获得327 篇相关文献，将所有文献导入NoteExpress，去除重复文献138 篇，初筛阅读题目以及摘要，剔除不合标准文献131 篇，对剩余的文献进行全文阅读后去除文献49 篇，最终纳入符合标准的分析文献9 篇，均为中文文献。文献筛选流程及结果（图1）。

图1 文献检索流程及结果Fig 1 Flowchart of process and results of literature retrieval

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入文献共9 篇［12-20］，纳入研究总样本量739 例，其中，对照组371 例，试验组368 例。所有研究均对年龄、性别等基线资料进行描述，对照组与试验组基线差异无统计学意义。纳入文献的基本特征，见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 纳入研究的质量评价

随机分配方面，3 项研究［12，14，19］采用随机数字表法、1 项［16］研究采用抛硬币法、1 项研究［20］采用随机抽签的方法进行分组，均被评为“低风险”；2 项研究［17，18］按患者治疗方案的不同分组，评为“高风险”；其 余2 项 研 究［13，15］仅 提 随 分 组，未 阐 明 具 体 分 配 方案，评为“不确定风险”。分配隐藏及盲法方面，纳入研究均未提及，故评为“不确定风险”。数据完整性方面，1 项研究［18］病例治疗后有脱落，评为“高风险”；其余研究病例全部报告，评为“低风险”。选择性报告方面，纳入研究的结局指标均汇报无遗漏，评为“低风险”。所有研究的其他偏倚的可能来源未知，评为“不确定风险”。纳入研究的偏倚风险评估，见图2、3。

图2 纳入文献偏倚风险汇总图Fig 2 Summary map of bias risk in included literature

图3 纳入文献偏倚风险比例图Fig 3 Scale map of bias risk in included literature

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 美国国立卫生研究所卒中量表（NIHSS）评分 5 项 研 究［14，15，17-19］报 告 了NIHSS 评 分，共 计417例患者。异质性检验结果（P＜0.000 01，I2=89%），提示组间异质性较大，应用随机效应模型进行Meta分析，结果显示血肿微创清除联合应用脑血疏口服液在降低NIHSS 评分方面明显优于术后应用常规西医治疗组，差异具有统计学意义［MD=-3.42，95%CI=-4.97，-1.87，P＜0.000 01］，见图4。进一步分析异质性来源，考虑可能与用药疗程、患者个体差异、出血量、出血部位及手术操作熟练度等因 素 有 关。其 中，2 项 研 究［14，15］报 告 了 治 疗30 d 后NIHSS 评分；其余3项［17-19］研究分别报告了治疗21 d、14 d 和28 d 的 评 分 各1 篇，无 法 进 行Meta 分 析。针对 治疗30 d 后的2 项研究［14，15］进行亚组分析，异质性检验结果（P=0.99，I2=0%），无明显异质性，通过固定效应模型进行Meta 分析，结果显示相比于对照组，血肿微创清除联合脑血疏口服液治疗30 d 后能够显著降低患者NIHSS 评分，差异有统计学意义［MD=-2.55，95%CI=-3.34，-1.76，P＜0.000 01］，见图5。

公路与城市道路对于圆曲线最小半径的规定存在差异，经对比分析，城市道路规范对最小圆曲线半径限制更为严格。干线公路快速化改造时，既有道路局部曲线段曲线半径不能满足城市道路规范值时，必须对既有道路平面线形进行调整优化，令圆曲线半径满足城市道路圆曲线最小半径与不设超高（缓和曲线）的最小圆曲线半径规定。

图4 NIHSS 评分的Meta 分析森林图Fig 4 Forest map of meta-analysis with NIHSS score

图5 治疗30 d 后NIHSS 评分的Meta 分析森林图Fig 5 Forest map of meta-analysis of NIHSS score after 30 days of treatment

2.4.2 中国脑卒中患者神经功能缺损程度评分 有2 项研究［12，13］均报告了治疗7、14 d 后患者的（国内）神经功能缺损程度评分，异质性检验（P=0.32，I2=14%），提示组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析。治疗7 d 的Meta 结果显示［MD=-1.15，95%CI=-2.18，-0.12，P=0.03］，治疗14 d 的Meta 分 析 结 果 显 示［MD=-2.30，95%CI=-3.01，-1.58，P＜0.000 01］，差异具有统计学意义；表明在治疗1 周及2 周后，试验组在降低患者（国内）神经功能缺损程度评分方面均优于对照组，见图6。

图6 （国内）神经功能缺损程度评分的Meta 分析森林图Fig 6 Forest map of meta-analysis of Chinese neurological impairment score

2.4.3 格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分 有4 项研究［12，1316，18］报告了患者的GCS 评分情况，异质性检验（P=0.45，I2=0%），表明组间无明显异质性，通过固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组在提高患者的GCS 评分水平方面优于对照组，差异具有统计学意义［MD=1.51，95%CI=1.13，1.89，P＜0.000 01］，见图7。

图7 GCS 评分的Meta 分析森林图Fig 7 Forest map of meta-analysis of GCS scores

2.4.4 Barthel 指数（BI）评分 3 项研究［14，16，18］报告了BI 评分，通过异质性检验（P=0.06，I2=64%），提示纳入研究的组间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分 析。结 果 显 示［MD=8.62，95%CI=5.13，12.11，P＜0.000 01］，差异具有统计学意义。结合森林图可见，廖晋等［16］研究的可信区间与其他研究覆盖率较少，分析异质性来源可能与该研究纳入对象的平均出血量较其余2 项［14，18］偏高，导致患者的症状普遍较重。通过敏感性分析，剔除该项研究后异质性检验结果（P=0.86，I2=0%），组间无明显异质性，Meta 分析结果显示试验组在提高患者BI评分方面较对照组具有一定优势，差异具有统计学意义［MD=6.88，95%CI=4.49，9.27，P＜0.000 01］，见图8。

图8 BI 评分的Meta 分析森林图Fig 8 Forest map of meta-analysis of BI scores

2.4.5 血清S100 蛋白、水通道蛋白4（AQP4） 血清S100 蛋白由神经胶质细胞分泌、合成，并在神经细胞受损后释放，能够反映脑损伤的情况［15］。2 项研究［14，15］涉及报告了血清S100 蛋白结局指标，进行异质性检验P=0.19，I2=43%，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示微创血肿清除手术联合脑血疏口服液能明显降低血清S100 蛋白的水平，减轻脑损伤，差异具有统计学意义［MD=-0.02，95%CI=-0.03，-0.02，P＜0.000 01］，见图9。血清AQP4 是水分子的特异性转运蛋白，在脑水肿形成中具有重要作用，可以反映血肿周围脑水肿的严重程度［21］。2 项研究［14，15］涉及AQP4 水平的统计，结合异质性检验P=0.77，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，血肿微创清除联合脑血疏口服液在降低血清AQP4 水平方面具有一定优势，有利于减轻脑水肿，差异具有统计学意义［MD=-0.02，95%CI=-0.03，-0.01，P=0.002］，见图10。

图9 血清S100 的Meta 分析森林图Fig 9 Forest map of meta-analysis of serum S100

图10 血清 AQP4 的Meta 分析森林图Fig 10 Forest map of meta-analysis of serum AQP4

2.4.6 临 床 总 有 效 率 共3 项 研 究［17，19，20］报 告 了 临床治疗的有效率，异质性检验（P=0.82，I2=0%），组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，血肿微创清除联合脑血疏口服液在临床总有效率方面明显优于微创术后西医常规治疗组，差异有统计学意义［OR=5.47，95%CI=2.28，13.09，P=0.000 1］，见图11。

图11 临床总有效率的Meta 分析森林图Fig 11 Forest map of meta-analysis of total clinical effective rate

2.4.7 安全性及不良反应情况 纳入研究中仅2 项报告了发生不良反应。其中，1 项研究试验组出现1例恶心、2 例腹胀、1 例腹泻，对照组出现1 例恶心、1例腹泻［14］；1 项研究试验组出现2 例短时间恶心、腹胀，3 例腹泻［15］；试验组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义。上述研究未有证据表明不良反应的发生与脑血疏口服液直接相关，且均未见皮疹、肝肾功能异常等严重不良反应，提示在血肿微创清除联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血具备一定的安全性。

2.5 发表偏倚分析

本研究纳入文献中数量最多的指标是血肿微创清除手术联合脑血疏口服液治疗的NIHSS 评分，共计5 项研究，不适于通过漏斗图评估发表偏倚。本研究较为全面的检索了关于血肿微创清除手术联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血的临床研究，但鉴于纳入研究部分结局指标报道样本量偏少，且纳入文献均为中文文献，提示研究可能存在一定的发表偏倚。

2.6 GRADE 评价

对所有结局指标进行GRADE 评价分析证据质量等级，主要通过评估偏倚风险、研究的不一致性、不精确性及发表偏倚方面进行质量评级。其中，GCS 评分、有效率、血清S100 蛋白及AQP4 水平，均评为中质量等级证据；NIHSS 评分、（国内）神经功能缺损程度评分、BI 评分以及不良反应，评为低质量等级证据，见表2。

表2 结局指标的GRADE 评价Tab 2 GRADE evaluation of outcome indicators

3 讨论

临床中出血性卒中的发病率约占脑卒中的17.1%～55.4%［22］，是发病率位列第二的卒中亚型，具有高病死率、致残率以及预后结局差的特点［23］，严重影响患者的生存质量。血肿微创清除能有效减轻颅内血肿占位效应、降低颅内压，并预防脑疝形成［24］，同时术后及时有效的药物应用对于降低患者脑组织继发损害、促进术后患者神经功能恢复也具有一定意义。自发性脑出血患者多为高龄，常伴有高血压、糖尿病、心肾功能不全等基础疾病，很大程度上限制了西医内科脱水药物等在术后的应用，因而影响患者的预后。中医认为，脑出血急性期以瘀停脉外，风火痰毒、诸邪伤脑为主要病机，恢复期及后遗症期则以精亏髓减、正虚邪藏为主［25］。脑血疏口服液以黄芪、水蛭、牛膝、石菖蒲、大黄、川芎、牡丹皮为主药，具有益气活血化瘀之功，可用于出血性脑卒中的急性期及恢复早期［26］，在祛瘀同时兼顾扶正，既能够促进术后残余血肿消除，又能帮助恢复人体之正气。药理研究表明，脑血疏口服液中的药物成分水蛭素、黄芪皂苷等可抑制血小板聚集、改善大脑微循环，并减轻颅内血肿的形成［27］。现研究发现，在常规药物治疗基础上联合脑血疏口服液，能够明显提升急性非外伤性脑出血患者体内的SOD 和GSH 血清抗氧化物水平，有利于减轻血肿周围氧化应激反应、缓解脑损伤［28］。王晓峰等［29］认为脑血疏口服液能够通过增加脑出血大鼠ZO-1蛋白以及减少AQP4 蛋白的表达，进而降低血脑屏障通透性、减轻脑水肿。本课题组通过脑血疏口服液对脑出血模型大鼠神经功能的影响及相关机制研究发现，脑血疏口服液具有一定的神经保护作用，能够通过上调大鼠脑组织CD36 蛋白表达，帮助血肿的吸收及对周围病变组织的吞噬、减轻血肿周围水肿，可以有效地改善脑组织继发性损害、促进神经功能的恢复［30］。鉴于相关中医认识及课题组前期研究成果，本研究进一步对临床采用微创血肿清除手术联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血的有效性及安全性进行系统评价。

本研究通过对血肿微创清除联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血的9 项研究进行Meta 分析结果显示：与血肿微创清除后予常规西医治疗相比，联合应用脑血疏口服液在降低患者NIHSS 评分，减轻患者神经功能缺损程度，改善患者意识障碍情况，提高患者日常生活能力，降低患者血清S100 蛋白及AQP4 水平方面均有明显优势，能够有效减轻患者术后脑水肿及脑损伤的严重程度，并显著提升了临床治疗有效率。不良反应方面，血肿微创清除联合应用脑血疏口服液较对照组差异无统计学意义。因此，临床采用微创血肿清除手术联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血效果明确且具有一定的安全性，可为脑出血患者的临床治疗用药提供更佳的选择。

本研究的局限与不足：（1）本文纳入的研究文献部分仅提及随机分配，未阐明具体随机方法，且所纳研究均未报到隐藏及盲法方式，或许存在一定的选择、实施偏倚风险，影响研究文献的质量；（2）部分纳入研究文献所涵盖的结局指标较少，如患者血清学相关指标S100、AQP4 蛋白水平结局指标的样本量偏少，可能影响研究结果的可靠性；（3）本研究的部分指标组间异质性较大，分析可能与患者个人身体素质、出血部位、出血量、手术时机、手术方式的选择以及医者操作熟练程度等有关；（4）目前对于微创血肿清除联合脑血疏口服液治疗脑出血的RCT 研究文献较少，本研究没有针对不同研究对象或血肿清除方法等的不同进行具体分析，可能使分析结果存在一定偏倚，日后可针对不同出血部位、不同的手术方式等脑出血患者进行进一步研究探索；（5）鉴于纳入研究对于不良反应的报道较少，故微创血肿清除联合脑血疏口服液治疗脑出血的安全性仍待进一步验证；（6）最后，本文最终纳入均为中文文献，且纳入文献数量偏少，仍待进行更大样本量的系统分析与质量评价。

综上所述，颅内血肿微创清除手术联合脑血疏口服液治疗自发性脑出血，能够有效缓解患者脑水肿及脑损伤严重程度，促进患者意识状态及神经功能的恢复、减轻患者神经功能缺损程度，提高患者日常生活能力、改善远期生存质量，具有明显的临床疗效，且具备一定的安全性。但本研究尚存在一定的局限与不足，日后仍需更多的大样本、多中心、高质量的临床随机对照研究予以完善，为临床治疗提供更高质量的循证医学证据。

作者贡献度说明：

于苗：提供文章研究思路、文章结构及修改；张丽娜、丁薇：研究数据的获取与整理分析，通讯作者张根明：提出建议与指导。

所有作者声明不存在利益冲突关系。