多模态磁共振成像技术在深部脑刺激治疗帕金森病中的研究进展

刘苗苗，刘泉源，任庆发，徐东昊，李祥林*

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球中老年人群中常见的第二大神经退行性疾病，以静止性震颤、肌肉强直、动作迟缓和姿势平衡障碍为显著特征，其患病率预计将在未来三十年内增加一倍[1-3]。PD 的发生与突触核蛋白的错误折叠与累积、氧化应激以及纹状体多巴胺损耗有关，这将引起黑质-纹状体中多巴胺能神经元的选择性丢失，最终导致运动障碍和一系列相应的临床症状[4-5]，值得注意的是，当出现运动障碍时，多巴胺耗竭的比例已达到50%～60%[6]。长时间的运动功能障碍和身体不适严重影响患者的日常生活，降低PD患者的生活质量[7]。

目前，药物治疗是PD 最常见的治疗方法，但其疗效可能在几年内逐渐减弱，并导致更严重的运动障碍或异常不自主运动[8]。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）作为一种安全的外科侵入性治疗手段，可以根据患者的症状个性化定制刺激频率。双侧丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）和苍白球内侧核（globus pallidus internus, GPi）是缓解PD 患者运动症状的两个主要DBS 靶点，适用于临床药物治疗无法控制症状及产生严重药物副作用的患者[9-10]。DBS 基于靶向脑回路调节的原理，当前已成功应用于PD、特发性震颤等中枢神经系统疾病的临床治疗中，可以改善患者的运动和非运动症状[11-12]。因此，如何精准靶向治疗及客观评估其治疗效果尤为重要。

多模态MRI技术可以利用不同成像方式无创地提供患者大脑结构、功能、代谢等有价值的信息，能够精确地分析患者治疗前后的大脑变化，为临床评估疾病进展、治疗效果等提供有效工具[13-14]。本文将对多模态磁共振成像技术在DBS 治疗PD 疗效中的研究进展进行综述，旨在协助临床选择高效、安全的治疗方法，正确评估治疗效果。

1 基于结构的MRI技术

1.1 结构MRI

PD 的进行性神经退变过程引起的病理生理变化，会诱发皮层和皮层下结构的功能障碍和萎缩，据调查，PD 患者年脑萎缩率约为0.54%[15]。3D-T1WI 可以从三维角度提供脑组织的微观解剖信息，在此基础上，基于体素的形态学测量（voxel based morphometry,VBM）可以深度挖掘这些解剖信息，定量地提供大脑皮质厚度、核团及灰质体积的细微改变，为疾病进展及临床治疗提供指导[16]。基于表面的形态学测量（surface-based morphometry, SBM）是VBM 的扩展，它可以量化表面积、体积等形态学改变，提供更全面的脑结构信息[17]。目前有基于VBM 的研究表明，PD患者大脑的基底节出现进行性萎缩及皮质厚度广泛减少[18]。因此，通过此定量指标来探究DBS 治疗前后大脑结构是否改变，对评估临床治疗效果具有重要意义。

为研究接受DBS 的PD 患者基底节的潜在体积变化，KERN 等[19]对单侧植入前后整个大脑和皮质下结构进行了体积分析，发现植入单侧DBS后，植入半球同侧的尾状核、壳核、丘脑及白质体积出现不同程度减少；而未手术的大脑半球则没有变化，且刺激持续时间与半球、区域体积或亚结构变化没有相关性。这可能是由于PD 的DBS手术针对的是运动区域，因此与该区域相连的结构受潜在体积变化的影响最大。然而，在一项植入DBS 时间更长的研究中显示[20]，植入对侧壳核的体积显著增加，尾状核也有增加的趋势，说明治疗有效。但由于植入侧DBS 伪影的影响，此研究没有分析同侧的体积变化。目前对于治疗前后体积变化的研究相对较少，大量研究聚焦在治疗前大脑体积变化与术后运动改善的相关性中，这也可以更好地指导治疗，发挥DBS 的最大疗效。MUTHURAMAN 等[21]对接受DBS 手术的PD 患者进行了探索性的皮质厚度测量，且将其作为评估灰质完整性和形态的参数。研究发现，中央旁区的萎缩与术后不良的运动预后有关，且在低刺激电压下，双侧半球额叶皮质厚度与治疗后临床改善显著正相关，与皮质形态完整的患者相比，这些区域萎缩的患者需要更高的刺激电压，证实了DBS在PD 的治疗作用取决于皮质微结构模式。这些研究表明，结构MRI（structural MRI, sMRI）不仅可以观察DBS 植入后的大脑结构变化，还可以根据患者手术前的大脑结构情况预测患者预后，有助于在手术前预测植入后可能发生的治疗效果。

然而，DBS 治疗后的精神并发症很常见，据统计，高达22%的PD患者在DBS术中或术后的三个月内出现精神并发症[22-23]，同样，VBM 评估皮质厚度及皮质下体积在避免术后并发症方面也有一定作用。RADZIUNAS等[24]观察到，存在精神并发症的患者与正常术后患者在右半球13 个脑回和左半球7 个脑回的皮质厚度存在显著差异，此外，白质体积和表面积减少的部位可能是精神并发症风险最重要的区域。RADZIUNAS 等[24]的研究表明，在DBS 植入过程中，丘脑下核机械损伤会导致边缘电路损伤，从而导致皮层厚度和白质体积减小的患者出现神经精神疾病，但此研究样本量较少，应进一步研究潜在的关联，从而避免精神并发症的出现。

综上所述，大脑结构的改变是PD 复杂病理生理学中的重要部分，sMRI 是了解DBS 对大脑结构的影响及其与并发症之间关系的有用工具，未来应进行多中心、大样本的数据分析，为临床治疗提供有意义的指导。

1.2 扩散张量成像

扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种基于人体组织中水分子的扩散程度存在差异性原理，来客观无创地反映大脑白质纤维束功能的MRI技术[25]。DTI在PD 发病的早期阶段就可以观察到大脑白质纤维束的异常[26-27]。因此，使用DTI 识别与DBS 有关的特定白质束，对其最佳电极植入位置与刺激参数选择具有重要指导意义。YANG 等[28]使用DTI 评估了DBS 对黑质纹状体通路（nigrostriatal pathway, NSP）的影响以及其与治疗效果之间的关系，发现DBS后左侧NSP的连接概率明显低于右侧，受试者的运动症状也明显低于右侧，且NSP 与刺激部位的距离越近，效果越好。随后，ARÉVALO SÁENZ 等[29]比较了接受DBS 与未接受DBS 手术的PD 患者大脑的分数各向异性（fractional anisotropy,FA），发现接受手术治疗的患者在大脑白质的广泛区域表现出明显更高的FA，大脑的运动和非运动区域FA 明显高于未接受干预的患者。这些研究证明了DBS 具有良好的治疗效果，但尚未对其不良反应进行深入研究。

DTI还可以指导电极放置位置，降低DBS治疗时副作用的发生率。构音障碍是DBS常见的副作用，在40%的患者中出现，目前被认为是锥体束（pyramidal tract, PT）刺激的结果[30]。PRENT等[31]分析了每次DBS启动后电极接触刺激位置到神经束中心的垂直距离，发现与未引起构音障碍的电极接触相比，更靠近PT的接触可诱导构音障碍。因此，可以通过调整电极接触位置来进行个性化治疗，使不良反应最小化。

DTI作为一种有前景的成像技术，不仅可以为临床提供最佳靶点位置，还能够精准地评价DBS 的治疗效果及不良反应，但其存在一定局限性，数据分析需专业的技术，限制了临床应用，未来应开发更为简便的数据处理技术。

2 基于功能的MRI技术

2.1 血氧水平依赖功能MRI

血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）是基于血氧饱和度变化，通过研究与神经元活动相关的血流改变，探测大脑在不同条件下神经元活动的成像技术。功能连接（functional connectivity, FC）可识别病理状态下大脑网络的改变[32]。据研究，PD 患者的大脑运动网络出现明显改变，小脑、基底节等区域都会出现功能连接障碍[33-34]。使用功能磁共振评估DBS 治疗后大脑的改变有助于我们对PD 脑网络变化及发病脑回路机制进一步了解，更好地治疗PD[35]。

为研究DBS在改善PD中的作用机制，HANSSEN等[36]对患者进行两次静息态功能MRI扫描，比较刺激开启和刺激关闭条件下的神经网络动力学，研究结果显示，在刺激开启后，右侧小脑到右侧壳核的耦合性更强。随后，HORN等[37]系统综述了这一新兴领域的研究成果，发现DBS减弱了纹状体与小脑、苍白球和STN 这一病理特异性耦合，增强了运动丘脑与运动皮层的耦合。GPi是另一个常用的治疗靶点，但目前其诱导的刺激部位的功能连接改变尚不清楚。LI等[38]探究了GPi-DBS 诱导的功能连接改变及与运动功能改善之间的关系，其运动网络分析表明，GPI-DBS 患者大部分皮层和皮层下区域之间连接性降低，而运动丘脑和运动皮层之间连接性增加，且与运动症状改善有关。这表明从刺激部位到皮层运动区功能连接的改变，以及运动相关网络之间的多重连接，与GPI-DBS 治疗PD 的疗效有关，GPI 与STN具有相似的网络调节作用。

而更深一步的研究则是人工智能与功能磁共振成像相结合的方式。BOUTET等[39]利用机器学习（machine learning, ML）算法建立模型，在功能MRI的基础上预测DBS 最佳刺激设置，在小于30 min 扫描时间内获得的功能MRI特征能够正确地预测哪些DBS 设置为临床最佳，准确率高达76%。结合人工智能是未来研究的热点，但由于DBS 的参数不能做到完全统一，今后应建立更为通用的模型。这些研究可以使我们更好地理解DBS 相关的神经网络变化，并且快速准确地预测最佳参数，提高临床效率，改善患者预后。

因此，功能MRI 不仅有利于我们了解DBS 后患者的脑网络及功能连接改变，而且可以客观地评估DBS 治疗效果，结合其未来与人工智能融合的大趋势，能够为临床治疗提供极大便利。

2.2 磁敏感加权成像

磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging,SWI）是一种基于体内代谢物、铁等不同物质之间磁敏感差异，增加组织间对比的MRI 技术[40]。SWI 黑质高信号的消失可较为准确地区分PD 与健康对照以及帕金森综合征的患者[41]，并可能为DBS 治疗提供重要信息。

在PD病程进展过程中，32%～63%的患者会出现幻觉[42]。MATSUURA等[43]评估了在SWI中丘脑枕的变化是否可以提示认知恶化。研究发现，SWI 中丘脑枕低信号与MMSE 评分变化存在相关性，表明DBS 后的认知功能下降。这可能有助于提供手术后认知功能变化的信息，为认知、运动功能预后提供指导。丘脑枕低信号可能反映了α-突触核蛋白的扩散，导致认知障碍和幻觉。但SWI 暂时无法区分丘脑枕亚核变化，亚核的信号变化可能对阐明这些现象更有指导意义，并且需要定量的手段精确量化。随后，高远等[44]探究了使用SWI在Gpi定位DBS的效果，通过比较SWI 与其他常规序列的图像，发现与T2WI 和T1WI 序列相比，SWI 提高了对Gpi 的分辨力，核团的微小解剖结构能够很好地显示，具有良好的应用前景。

总之，SWI 在PD 诊断及治疗中都发挥了不可替代的作用，未来有望在高场强的设备中进行更精细的研究，进一步探索铁沉积在PD大脑中的作用机制。

2.3 定量磁化率成像

PD 的病理特征之一是大脑中黑质、红核等区域铁的异常沉积[45]。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）是一种新兴的定量MRI技术，是SWI 的延伸，可以准确、客观地量化黑质致密部等区域铁沉积而引起的磁化率增加，为疾病的早期诊断、治疗进展等提供有价值的定量依据[46]。

DBS 成功的关键取决于刺激电极放置的最佳位置及参数[9,47]。DIMOV 等[48]探究了DBS 中用于STN的QSM术前成像，发现QSM准确地描绘了深部灰质核团内的高铁含量，确定了STN 边界及与其功能细分相关铁含量的异质性，显示出了T2WI图像中看不到的信号梯度，可精确地用于DBS 手术靶向计划。在此基础上，DIMOV 等进一步研究了在DBS 治疗的PD患者中铁与白质连通性的关系，发现额叶、壳核和脑干的STN 连通性与QSM 强度呈现强正相关，这可能有助于DBS手术，避免相关副作用[49]。

同样，在SWI 的基础上，MATSUURA 等[50]又探究了DBS 后QSM 的变化以及其是否可以预测手术后的视觉幻觉和认知变化，发现在手术后第一年，枕核与壳核的磁化率＞0.045 ppm 时与视觉幻觉有关，可为治疗后出现视觉幻觉和认知功能减退提供有用信息。QSM 适合定位DBS 靶点，它灵敏度高，不会产生大量伪影。但这些研究都存在病例数过少的问题，为更准确地定位靶点及预测副作用，需要探究更多的因素，以及更多的病例进行进一步研究。

尽管QSM 在SWI 的基础上取得了进步，但由于解剖的差异和图像质量的要求，精准靶向在当前仍是一个挑战。未来应结合更高场强的设备，提高对微小结构的可视化，为临床提供有价值的指导。

2.4 磁共振波谱

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一种无创研究体内代谢物浓度及其变化的技术，可在活体状态下定量检测如N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、胆 碱 复 合 物（choline-containing compounds, Cho）、谷氨酸复合物（glutamate and glutamine, Glx）和肌酸（creatine, Cr）等代谢物浓度。PD 黑质-纹状体区域的神经元丢失导致其在早期阶段就会出现代谢异常[51-53]，但当前对于DBS手术后的代谢研究，国内外尚未深入研究。

一项使用MRS评估植入前后脑代谢物浓度变化的研究显示[54]，左侧额叶基底皮层NAA/Cho和NAA/Cr比值显著增加，与运动评分显著改善高度相关，而Cho/Cr 比值显著降低。而选择定位在苍白球体素显示，NAA/Cho 比值没有显著降低。这可能是因为DBS 增加了神经元的代谢，或者可能取代神经元变性后停止的神经元细胞兴奋。

MRS 能够精确获取大脑代谢物浓度改变等信息，但目前对于代谢研究尚浅，未来有望在多刺激技术、大样本量中更精确地研究大脑网络相互作用、神经传递和代谢改变。

3 总结与展望

综上所述，多模态MRI 技术已在PD 疾病诊断、治疗效果评估等方面取得诸多进展，其可以快速准确地捕捉到大脑结构、功能和代谢等方面的改变，多种技术联合应用提供的信息能够从多个方面反映DBS 的有效性和副作用，更全面、综合地了解大脑对DBS 治疗的反应机制。结构MRI 能够覆盖全脑，定量分析体积改变，但大脑结构改变通常发生较晚，可能对治疗前期体积变化不敏感；功能MRI灵敏度高，能够准确地早期诊断及第一时间反映治疗效果，可以为理解DBS作用机制提供新线索。尽管成像技术取得了进步，仍存在一些不足之处。首先，研究方法和图像处理方式多样，结论的异质性有待考证。其次，DBS 靶点存在个体化差异，且样本量较少，不能形成统一的标准。因此，精准靶向、精确评估治疗效果在当前依旧是挑战。我们仍需使用更先进的技术进一步探究DBS 手术后大脑的改变。例如，扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）能够结合多种扩散模型获得更加全面的纤维束信息[55]；新兴的谷氨酸化学交换饱和转移成像（glutamate chemical exchange saturation transfer, GluCEST）作为一种更敏感的定量成像技术，能够在PD 早期提供准确的代谢生物标志物。若这些技术能够与DBS 相结合，或许可以为治疗靶点的选择、副作用的规避提供更有意义的指导。多模态MRI 技术在疾病早期诊断、疗效评估中的作用逐渐显现，未来有望在不同分期、病程、亚型的患者中开展研究，并且拓展包括经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）、迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）及聚焦超声（focused ultrasound, FUS）在内的多种刺激方式，利用神经调控与多模态MRI相结合的模式，发挥两者的最大优势，为患者提供个体化治疗，提高生活质量。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：李祥林设计本研究的方案，对稿件的重要内容进行了修改，获得了山东省重点研发计划项目的资助；刘苗苗参与选题和设计，起草和撰写稿件，获取、分析、解释本研究的文献；刘泉源、任庆发和徐东昊获取、分析本研究的文献，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。