经皮冠状动脉腔内冲击波球囊导管成形术治疗冠状动脉钙化病变的研究进展

2024-05-25杨丽睿冯婷婷赵欣张涛赵林

中国介入心脏病学杂志 2024年2期

杨丽睿冯婷婷赵欣张涛赵林

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）能通过增加冠心病患者的心外膜冠状动脉血流而改善心肌缺血，减轻心绞痛症状和改善预后。随着年龄的增加，20%～30%的冠心病患者冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）病变的发生率逐渐增加［1-2］。通常严重CAC病变的斑块负荷更重，进而导致血管壁变硬，顺应性下降，影响腔内器械通过，不仅增加了手术风险和手术时间，术后也难以获得完全血运重建，而且增加了支架膨胀不全的发生，进而导致支架置入失败和临床并发症的发生。严重CAC是PCI失败的独立危险因素，大约20%的PCI手术失败继发于严重CAC［3-4］。

C A C的介入治疗方法包括常规工作球囊、非顺应性球囊、切割球囊、棘突球囊、冠状动脉斑块旋磨术（rotational atherectomy，RA）、准分子激光冠状动脉斑块消蚀术、冠状动脉轨道旋磨术等。虽然这些设备的直接临床获益有限，但能提高支架置入的可能性、优化支架膨胀从而转化为更好的临床结果。传统的处理策略存在不同的缺点，常规球囊虽然对软性病变扩张效果较好，但对于钙化病变血管，则需在高压充气下［往往高达20 atm（1 atm=101.125 kPa）及以上］才可能扩张血管。然而，持续的高压扩张对于钙化血管往往是无效扩张，不仅无法扩张血管、不能修饰钙化病变，反而更容易损伤周围软组织，造成急、慢性不良后果，如若本身软组织有损伤则成功率会更低。切割球囊和RA或轨道旋磨术虽然能减少斑块容积和修饰钙化，但仅适用于血管内膜的表浅钙化，对中膜钙化、深层钙化等不适用，且操作较为复杂、学习曲线较长，术后并发症如血管穿孔、慢血流/无复流、急性血管栓塞等发生率较高，甚至在支架置入后因支架膨胀不全、贴壁不良等导致支架内血栓形成、支架内再狭窄、支架断裂，最终导致靶病变和（或）靶血管治疗失败，严重影响预后［5］。因此，如何有效扩张钙化病变，同时减少血管损伤和并发症的发生是处理CAC的根本问题。

基于泌尿系结石的碎石理念，近年来，经皮冠状动脉腔内冲击波球囊导管成形术，又称为冠状动脉血管内碎石术（intravascular lithotripsy，IVL）逐渐应用于CAC的治疗。既往研究发现IVL较其他CAC治疗技术更为安全、有效和简便，也是唯一对深层钙化有治疗作用的技术［6］。该技术于2021年在我国首次应用，已成为CAC治疗的新选择［7］。

1 IVL 的作用机制

目前常用的Lithoplasty系统（Shockwave Medical，Santa Clara，CA，USA）集成了两大核心设备：声波压力震碎钙化物和血管成形球囊导管设备，用于碎解冠状动脉中的钙化或硬化斑块，以恢复正常的血流。每个导管包括多个碎石声波发射器。冠状动脉IVL系统采用快速交换导管，IVL导管由一个与导丝兼容的0.014 in（1 in=2.54 cm）球囊扩张导管组成，12 mm长的球囊轴上装有2个基于火花放电隙的IVL发射器，球囊内充满50∶50的生理盐水/对比剂混合物（产生火花需要离子），球囊内压力低于额定压力（4 atm），以便与血管壁贴合，从而形成有效的液体-组织界面，并具有相似的声阻抗，有利于冲击波能力高效传输到血管组织。导管直径有2.5 mm、3.0 mm、3.5 mm和4.0 mm 4种，可根据参考血管直径1∶1调整尺寸。

IVL球囊导管的集成球囊定位在靶病变处并充气至4 atm时，会发出10次IVL脉冲，随后可选择将球囊短暂充气至6 atm。IVL治疗周期持续进行，直到球囊完全膨胀（每个球囊最多发射80次脉冲，最新一代Shockwave C2±系统可达到120次脉冲），间隔放气以便进行远端灌注。球囊扩张后可触发激活按钮，一旦被激活，这些发射器可产生固有组织选择性声波压力脉冲，从而形成峰值声压为50 atm的冲击波，这些冲击波在软组织内周向和透射传播，影响极小，同时对钙化斑块产生压缩应力，这是钙化斑块断裂的主要机制［8］。当钙化物受到声波压力的细微碎裂之后，钙化血管更容易通过低压扩张，从而减少血管重建中的意外损伤。故IVL在球囊低压扩张时向病变提供非聚焦、圆周和脉冲式的机械能以高效和安全地破坏浅表与深层钙化，明显改善血管顺应性，增加管腔直径，有助于支架顺利置入。另外，虽然未经试验证实，但IVL可能通过减少动脉粥样硬化栓子栓塞的风险减少围术期心肌梗死和微循环障碍的发生［9］。因此，不同于其他的治疗方法（如冠状动脉轨道旋磨术、RA等），IVL学习曲线短，能减少手术并发症、围术期心肌梗死和微循环障碍等的发生，改善中重度CAC患者的临床预后。目前，欧美国家和国内已经批准Shockwave C2（振波球囊）冠状动脉IVL系统用于CAC病变的治疗。

2 IVL 治疗CAC 的观察性研究

2.1 描述性研究

2.1.1 前瞻性研究有4项前瞻性研究报告了IVL治疗严重钙化的新生冠状动脉狭窄的临床结果，即Disrupt CAD Ⅰ～Ⅳ研究［9-12］。DISRUPT CAD Ⅰ研究［9］是首个探讨IVL对CAC疗效的研究，共纳入60例患者，主要有效性终点是手术成功率［即支架置入术后残余狭窄＜50%，同时30 d内无主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）］达到了98.5%；主要安全性终点（30 d内无MACE发生率）为95%。Disrupt CAD Ⅱ研究［10］纳入了120例患者，是一项前瞻性上市后研究，旨在确定真实世界人群中IVL的疗效，主要有效性终点（手术成功率）为100%，院内无MACE发生率为94.2%。Disrupt CAD Ⅲ研究［11］专为美国食品药品监督管理局批准而设计，纳入了431例患者，显示主要有效性终点（手术成功率）为92.4%，主要安全性终点（30 d无MACE发生率）为92.2%［11］。最近公布的长期随访结果显示1年MACE发生率（13.8%）、靶病变失败率（11.9%）和支架内血栓（确定和可能性高的，1.1%）的发生率均较低；亚组分析表明病变长度≥25 mm组较＜25 mm组的1年MACE发生率稍高（17.6%比9.0%，P=0.02），多元回归分析发现分支病变、既往心肌梗死和吸烟史是1年MACE的独立预测因素［13］。Disrupt CAD Ⅳ研究［12］是一项针对日本人群的IVL治疗CAC的前瞻性、多中心研究，旨在获得日本监管机构对冠状动脉IVL的批准。该研究与Disrupt CAD Ⅲ研究采用类似的纳排标准，使用相同的IVL研究设备，通过比较日本8家研究中心的CAD Ⅳ组群（64例）与倾向性评分匹配的Disrupt CAD Ⅲ研究的IVL对照组（384例），对主要终点进行了非劣效性分析。经核心实验室评估，所有病变均存在严重钙化，钙化长度为（49.8±15.5）mm，光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）显示钙化角度为（257.9±78.4）°。结果表明试验组与对照组的主要安全性终点（30 d内无MACE发生率）分别是93.8%和91.2%（P=0.008），主要有效性终点（手术成功率，即支架置入术后经核心实验室评估残余狭窄＜50%，无院内MACE）分别是93.8%和91.6%（P=0.007），均为非劣效性。手术过程无穿孔、急性血管栓塞、慢血流/无复流事件发生。该研究结果表明日本人群IVL治疗CAC的有效性不劣于欧美人群；支架置入术前IVL耐受性良好，围术期临床和血管造影并发症发生率低；在这一解剖结构复杂的日本人群中，30 d MACE发生率低，与既往其他人群的研究结果一致；OCT提供的证据表明，钙质断裂是冠状动脉IVL的基本作用机制。因此，尽管潜在的种族风险因素不同，冠状动脉钙化斑块的发病率和形态也不同，但在支架置入术前使用IVL的临床结果在不同种族之间具有可比性。1年随访结果发现IVL的30 d有效性和安全性可持续至1年，主要表现在无心肌梗死、死亡和支架内血栓形成，仅有3例（4.7%）出现靶血管血运重建，90%的患者达到心绞痛完全缓解［14］。Disrupt CAD Ⅰ～ Ⅳ研究的汇总结果在一项患者层面的汇总分析中进行了评估，纳入了来自12个国家72家研究中心的628例患者，主要安全性终点（术后30 d内MACE复合终点）发生率为7.3%，主要院内非Q波心肌梗死为5.7%，主要有效性终点（手术成功率）为92.4%，手术相关并发症如血流限制性夹层（0.2%）和穿孔（0.2%）的发生率较低，手术结束时无慢血流和无复流发生［15］。Disrupt CAD系列研究都是单臂、前瞻性、多中心和非随机试验，表明手术成功率高，早期预后好。但该系例研究都有一定的局限性，未与其他钙化斑块修饰处理策略对比，无随机对照等。

SOLSTIC研究［16］是首次对中国重度CAC人群行IVL的有效性和安全性的单臂、多中心、前瞻性研究，共纳入20例患者，结果表明主要安全性终点（术后30 d无MACE发生率）和主要有效性终点（手术成功率，即支架成功置入，术后残余狭窄＜50%，无院内MACE）均达到95%，随访6个月时MACE仍为5%，术后OCT结果发现80%的病变出现钙质断裂，最大钙化处平均支架膨胀率为（95.62±13.33）%，最小支架面积为（5.34±1.64）mm2。SOLSTIC纳入人群的钙化角度较Disrupt CAD Ⅲ和Ⅳ的大，说明钙化负荷更重，但IVL仍取得了较高的有效性；相较于Disrupt CAD系列研究，该研究的钙化病变长度与IVL脉冲数量的比值最小，不仅达到了修饰钙化斑块的作用，还极大地减少了并发症的发生，再次证明了IVL针对CAC病变的安全、有效和易用性。但为了观察MACE和并发症的发生需要更大样本量、更多钙化类型和更长时间的随访。

2.1.2 真实世界研究前瞻性研究的纳入人群经过了严格筛选，大多排除了左主干病变、急性ST段抬高型心肌梗死等高危人群，为了观察和评估IVL在实际医疗工作中的疗效和安全性，进行了多项真实世界研究［17-24］。Wong等［24］的研究是第一项关于IVL治疗CAC的真实世界研究，共纳入26例冠状动脉造影提示至少为中度钙化的患者，结果发现所有患者均达到造影成功［残余狭窄＜20%，无边界夹层，心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级Ⅲ级］，且无手术相关并发症（死亡、心肌梗死、靶血管治疗失败）发生。Aksoy等［17］的研究将78例中重度CAC患者分为3组，即A组（39例）：一级IVL治疗，诊断新发钙化病变；B组（22例）：二级IVL治疗，针对非顺应性球囊扩张失败的钙化病变；C组（17例）：三级IVL治疗，针对既往支架置入术后出现支架膨胀不全，采用非顺应性球囊扩张后予IVL治疗。结果发现狭窄程度从IVL前的（71.8±13.1）%降至IVL后的（45.1±17.4）%，支架置入术后降至（17.5±15.2）%。平均最小管腔直径从基线时的（1.01±0.49）mm增加至IVL术后的（1.90±0.61）mm，支架置入术后为（2.88±0.56）mm。3组的手术成功率（即通过中心实验室确定支架成功通过病变部位并释放，残余狭窄＜20%，TIMI血流分级Ⅲ级，无支架置入失败）均较高，分别是84.6%、77.3%和64.7%。Cubero-Gallego等［20］的研究是第一个证实IVL在未经选择的高风险人群中用于治疗CAC的安全性和长期有效性的真实世界多中心注册研究，中位随访时间20个月，MACE发生率较低（5.6%），次要终点（手术成功率）达到99%。而且该研究发现IVL有助于在CAC中置入支架，改善心绞痛症状，在特定临床场景中似乎也是安全有效的，如ST段抬高型心肌梗死的罪犯血管为CAC病变，也证明了其与其他斑块修饰设备（切割球囊和RA）同时使用时临床获益的长期有效性。第一项关于IVL治疗亚洲中重度CAC的真实世界研究［22］共纳入45例患者（50处病变），结果发现在CAC全人群中，IVL手术成功率为96%，支架成功输送率100%，血管造影成功率94%，临床成功率（支架膨胀充分，支架残余狭窄＜30%，且住院期间无MACE）为90%；IVL在所有亚组（新发CAC组，高压球囊或非顺应性球囊失败组，支架膨胀不全组）中都非常有效，临床成功率分别为100%、87%和75%；98%的患者无重大血管造影并发症发生；3例患者发生院内MACE，4例患者在30 d内发生MACE。一项来自欧洲的迄今为止样本量最大的多中心注册研究［19］共纳入273例接受IVL治疗的患者，中位随访687 d，结果显示了在CAC中使用IVL的高手术成功率（99%）以及低硬性终点（心脏死亡率为5%，靶血管血运重建率为3%，靶病变血运重建率为6%）和低MACE发生率（11%）。

以上的研究表明在真实临床世界中，IVL对CAC治疗的短期和长期有效性及安全性，但未比较IVL与其他钙化病变修饰策略的优劣。

2.2 分析性研究

IVL和RA对钙化病变的治疗存在差异。在设备选择上，IVL使用的是一种特殊的球囊，而RA使用的是一种高速旋转的钻头。IVL发射的脉冲式机械能可穿透深达7 mm的组织，诱导深层和表层钙质的微裂，而RA则是利用高速旋转的金刚石涂层钻头磨蚀钙质表面，对表层钙化斑块进行磨蚀，更适合广泛而表浅的钙化病变。既往有非随机对照临床研究对比了IVL和RA治疗CAC病变的疗效和安全性。Mousa等［25］回顾性分析了球囊可通过的重度CAC患者101例，予RA或IVL治疗，两组的主要终点（手术成功率）和次要终点（随访6个月时的MACE）差异均无统计学意义（均P＞0.05）。另一项研究是ROTA.Shock研究的子研究［26］，通过OCT测定的钙化性质进一步阐述了IVL和RA两种技术在特定解剖情况下的潜在优势，将70例重度CAC患者按1∶1随机分配至IVL组和RA组，对其中术前和术后行OCT检查的21例患者的子研究发现，IVL组的钙化斑块断裂数更多［IVL（3.23±0.49）个比RA（1.67±0.52）个，P＜0.001］，钙化断裂的长度更长［IVL（1.67±0.43）mm比RA（0.57±0.55）mm，P=0.01］，总容积更大［IVL（1.47±0.40）mm3比RA（0.48±0.27）mm3，P=0.003］，对钙化病变的这些修饰作用可能有助于后续球囊扩张和支架膨胀，但需进一步研究。该研究依据OCT的检查，表明了针对不同特点的钙化病变可能需要针对性的选择治疗方式。由于IVL后钙化断裂更长，因此可能更适用于较长的病变，而且钙化断裂数量更多也更适用于环周或几乎环周等钙化角度更大的病变。而由于RA对斑块的直接切除作用导致即刻管腔增益更大［RA（0.46±0.16）mm2比IVL（0.17±0.14）mm2，P=0.03］，因此可能更适用于偏心和后续需要球囊扩张和（或）支架置入的病变，但需随机对照研究进一步验证。

Aksoy等［27］研究采用回顾性倾向性评分匹配的方法首次将IVL与CAC的标准策略，即高压（16 atm）非顺应性经皮球囊扩张成形术（percutaneous coronary angioplasty，PTCA）进行比较。纳入了389例中重度CAC病变的患者，采用1∶3的倾向性评分匹配调整混杂因素（年龄、性别、血脂、吸烟、陈旧性心肌梗死和PCI史、脑卒中和慢性肾病史、急性冠状动脉综合征、病变位置、病变长度和病变评估），结果发现在复杂CAC的老年人中，IVL的手术成功率更高（IVL 82.5%比PTCA 61.4%，P=0.0035），两组随访12个月的MACE发生率无明显差异（IVL 10.5%比PTCA 11.1%，P=0.22），且造影相关并发症非常低（IVL 0.2%比PTCA 0.12%）。但该研究为单中心回顾性研究，且对纳入人群钙化程度的评估是基于血管造影而未采用腔内影像学标准，因此需要更大样本量的随机对照临床试验进一步明确IVL治疗钙化病变的长期有效性和安全性。

3 IVL 治疗CAC 试验性研究

E X I T-C A L C研究［28］首次以前瞻性、随机对照的方式评估了I V L 对重度C A C 病变支架膨胀的疗效，纳入40例以高龄［（76.4±7.1）岁］和广泛钙化为特点的高危人群，将其按1∶1的比例随机分配至IVL组（19例）和常规球囊预扩张组（21例），随后进行支架置入术和支架后扩张治疗。两组主要终点［OCT测量的最小支架膨胀指数：IVL组（83.9±10.3）%比常规球囊预扩张组（82.2±11.5）%，P=0.630］和次要终点［最小支架面积：IVL组（6.6±1.5）mm2比常规球囊预扩张组（6.2±1.8）mm2，P=0.406］，差异均无统计学意义，无围术期并发症和MACE发生。但该研究纳入的样本量较少，限制了不良事件报告的可靠性；对照组的球囊扩张设备由术者自行决定而不是制定标准操作方式，可能造成了偏倚；OCT的评估并非由独立的中心实验室进行。

目前有多项已注册的随机对照试验比较I V L 和其他冠状动脉钙化病变治疗策略的疗效和安全性，如比较I V L与R A的R A I N B O W（N C T 0 4 0 1 3 9 0 6）、S O N A R（NCT05208749）和ROTA.Shock（NCT04047368），比较IVL与传统球囊扩张的BALI（NCT04253171）、BASIL（包括经济-效益学评价，ACTRN12620000086965），以及IVL、RA、准分子激光冠状动脉斑块消蚀术3组对比的ROLLERCOASTER（NCT04181268）等。这些研究结果的发表有望为IVL治疗CAC提供新的有力的证据支持。

4 IVL 治疗CAC 系统综述与Meta 分析

Mhanna等［29］荟萃分析纳入了8项研究，共980例患者（1 011处病变），评价了IVL治疗CAC病变的疗效和安全性。结果发现临床成功率（IVL预处理并置入支架后的残余狭窄＜50%，无院内MACE发生）和造影成功率（支架成功通过，且残余狭窄＜50%，无严重造影并发症发生）均很高，分别为95.4% 和97%，IVL预处理置入支架后的管腔面积显著增大，钙化斑块的钙化角度和钙化厚度显著下降。Caminiti等［30］对13项研究，共354例患者因钙化导致支架膨胀不全的360处病变的荟萃分析发现，手术成功率［通过定量冠状动脉造影和（或）腔内影像确定残余狭窄＜30%或＜20%］达到了88.7%，平均最小支架面积从IVL处理前的3.4 mm2增加到了IVL后的6.9 mm2，平均管腔直径狭窄率也从IVL前的69.4%下降到了IVL后的14.6%，手术并发症（1.6%）和MACE（1.7%）的发生率均较低，表明IVL治疗CAC具有良好的有效性和安全性。Kaul等［31］系统综述比较了IVL和RA在严重钙化性冠状动脉狭窄中的疗效，指出IVL比RA更安全，归因于IVL基于导管球囊的方式降低了动脉粥样硬化性栓塞的风险；另外，IVL后的急性管腔增益更大，残余狭窄程度更轻。虽然IVL组的院内MACE较RA稍多，但长期随访RA术后的MACE发生风险更高。

5 IVL 对特殊病变的治疗

随着高危钙化病变如急性ST段抬高型心肌梗死、无保护性左主干病变、慢性完全闭塞病变、大隐静脉桥血管等的个案报道或病案系列不断增加，IVL显示出较好的安全性和有效性［32-36］。但介于对这类高危患者采用临床试验可能带来更多的风险，因此在临床实践中需严密评估和关注血流动力学状态，评估并发症发生的风险，必要时需考虑应用机械循环支持装置。

虽然未被纳入支架内再狭窄治疗的适应证，但最近多项研究表明在药物洗脱支架或裸金属支架置入术后钙化相关的支架内再狭窄病变中，经传统钙化病变处理方法治疗失败后，IVL能获得更好的管腔获益［37-39］。SMILE注册研究［40］表明，非顺应性球囊治疗失败后，IVL能显著改善87%患者的最小支架面积和最小支架直径。

支架膨胀不全是导致药物洗脱支架内再狭窄的主要原因，目前，除了使用非顺应性球囊长时间扩张外，治疗支架扩张不足的选择有限。最近，无论是用于预置入支架还是支架置入后的救助策略，IVL都被认为是一种潜在的替代方法。2022年发表的IVL-DRAGON注册研究［41］（62例）探索IVL在支架膨胀不全中的作用，72.6%的患者达到了主要终点（定性冠状动脉造影显示支架扩张＞80%），OCT（37.5%至86.0%）和血管内超声（57.0%至89.0%）也证实了应用IVL后支架扩张的显著增加。2022年发布的另一项国际多中心注册研究采用了国际多中心注册表的方法，收集了2017年12月至2020年8月接受IVL治疗的支架膨胀不全患者的数据，结果发现设备成功率（技术成功并且最终的管腔狭窄度＜50%）为92.3%。最小管腔直径从（1.49±0.73）mm增加到（2.41±0.67）mm，支架扩张率增加了（124.93±138.19）%，冠状动脉内成像数据显示经过IVL治疗后，支架的扩张明显改善，管腔阻塞减轻。因此IVL治疗在支架膨胀不全展现出良好的效果。但该研究中患者和靶病变的选择、IVL的使用时间、其他斑块修饰装置的使用以及额外的支架置入术都由操作者自行决定，故不能完全确定IVL治疗的唯一效果。另外，并非所有病例都有适合配对分析的血管造影和冠状动脉内成像数据，随访时间也较短。因此，需要更大规模的随机对照研究来评估IVL治疗与其他治疗策略的有效性和安全性［42］。

6 IVL 的局限性

IVL相较于其他钙化病变处理技术，其禁忌证相对较少，包括导丝或IVL球囊不能通过病变、桥血管病变、单纯血栓性病变、单一冠状动脉供血，以及造影提示病变部位存在严重夹层等［43］。尽管IVL较为安全有效，但若管腔面积过小或存在钙化结节时，IVL导管通过困难，需行“杂交技术”，即先行RA等修饰部分钙化斑块以促进IVL导管通过。

因其工作原理，IVL可能存在机电干扰现象。既往有研究报道IVL相关的心室捕获（“机械电耦合现象”）、非同步起搏、心房颤动、心房扑动等心律失常，对于植入心脏起搏器等设备的患者使用IVL时应引起关注［11，44-47］。有假设认为，不诱发心室捕获的冲击波尖峰可能被认为是内在的“R”波，导致不适当的设备抑制，并可能导致起搏器依赖的患者在IVL周期中暂时失去输出。对于植入起搏器和除颤器的患者，强烈建议IVL术后进行程控和围术期心电监测。

综上，IVL治疗钙化性冠状动脉狭窄不仅学习曲线短，而且由于其基于球囊的处理策略、传递高强度声能的周向超短脉冲、低大气压下进行球囊充气的特点，能最大限度地减少机械性软组织损伤，安全地处理深层的钙化病变，取得良好的钙化修饰效果，改善了血管顺应性，达到更好的支架膨胀效果，减少支架内再狭窄和支架内血栓的发生，改善PCI患者的预后。目前IVL的应用得到了一些观察性研究和非随机对照研究的支持，但其长期有效性和安全性以及与其他钙化病变处理策略的对比尚需更多随机对照临床研究的证实。