索拉非尼对碘难治性分化型甲状腺癌患者血清及影像学变化研究

董鹏 罗丽媛 陈杰 霍占江

现阶段,对碘难治性分化型甲状腺癌患者进行治疗时,一般依据患者的病理、部位实施不同靶点的络氨酸激酶抑制剂、放疗、手术等治疗方案[1]。索拉非尼是新型多靶点抗肿瘤药物,患者使用后,可对血管和肿瘤细胞同时产生药物药效,以往临床在肝细胞癌患者中广泛使用索拉非尼治疗[2-3]。随着对药物的不断深入研究,在分化型甲状腺治疗中,索拉非尼治疗也能够获得一定的临床疗效,能够增加患者的生存期[4-5]。本研究在碘难治性分化型甲状腺癌患者中使用索拉非尼治疗,探讨其治疗效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年1月至2020年12月我院收治的碘难治性分化型甲状腺癌40例,其中男14例,女26例;年龄30～65岁,平均年龄(47.6±10.9)岁;随访时间122～303 d,平均(225.2±34.3)d。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①患者均符合放射性碘难治条件,与以下任意一条即可判断为碘难治:累计接受放射性碘治疗剂量≥22.2 GBp;拥有1次治疗后12个月疾病进展,每2次放射性碘治疗中,患者的剂量≥3.7 GBp,治疗时间间隔<12个月;近12个月内,患者靶病灶疾病进展,并接受过剂量≥3.7 GBp的单次放射碘治疗;放射性碘治疗下,靶病灶摄碘能力消失。②应用实体瘤评价标准评估后确定患者参与研究前14个月发生疾病进展。③低分化癌、Hurthle细胞、乳头状滤泡状转移性或晚期分化型甲状腺癌,计算机断层显像显示≥1个经治疗的可测量病灶,且病灶经测量后长径≥10 mm。(4)患者年龄30～65岁。

1.2.2 排除标准:①哺乳期或妊娠期女性。②有沙利度胺及其衍生物治疗史,或除低剂量增敏外的化疗抗甲状腺治疗。③存在出血倾向,凝血功能异常。④近90 d内出现呕血、黑便情况,大便隐血(++),有活动性消化溃疡病灶等存在胃肠道出血风险。⑤伴肠梗阻、慢性腹泻、无法吞咽等会干扰药物吸收的因素。⑥心功能不全,心律失常及冠心病≥Ⅱ级,严重高血压。⑦近6个月内应用过舒尼替尼、乐伐替尼、卡巴唑替尼等VEGFR-TKI小分子药物。⑧分化型甲状腺癌外的其他甲状腺癌组织学亚型,如肉瘤、淋巴瘤、髓样癌。

1.3 方法 患者均服用索拉非尼药物,口服,2次/d,200 mg/次。1个治疗周期为4周,每4周记录患者的不良反应情况,复查免疫功能指标、血清学指标,监测肿瘤病灶的表观扩散系数(ADC值)应用弥散加权成像技术。治疗过程中,每个治疗周期不可增加药物剂量,但允许减小药物剂量,可减小2次,或停药1次。

1.4 观察指标 (1)患者临床疗效;(2)患者治疗前后血清学指标[血管内皮生长因子(VEGF)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NAGL)、甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、三酰甘油(TG)];(3)患者治疗前后免疫功能指标(CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+);(4)不良反应发生情况;(5)患者治疗前后生活质量评分;(6)患者治疗前后ADC值变化。

2 结果

2.1 40例患者临床疗效情况 患者随访时间122～303 d。随访期间,达总生存期终止随访4例,原因是发生肺部感染停药。未持续服药用药4例,原因是无法耐受不良反应。在停药后出现新病灶4例,经实体瘤评价标准评估后判定为疾病进展。最终,截止随访303 d时,判定为疾病进展4例;出组4例,出组时判定为疾病稳定;死亡4例;转为疾病稳定4例;判定为部分缓解24例,40例碘难治分化型甲状腺癌患者使用索拉非尼治疗后,客观缓解率为60.0%(24/40),疾病控制率为80.0%(32/40)。

2.2 患者治疗前后血清学指标比较 患者治疗后VEGF、NAGL、TG-Ab、TG水平均低于治疗前(P<0.05)。见表1。

表1 患者治疗前后血清学指标比较 n=36,

2.3 患者治疗前后免疫功能指标比较 患者治疗后的CD8+高于治疗前,患者治疗后的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比值均低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 患者治疗前后免疫功能指标比较 n=36,

2.4 患者不良反应发生情况 截止随访303 d时,40例患者全部发生不良反应。因4例患者发生Ⅳ级低钙血症,故为其他36例患者调整用药剂量,做下调处理,后续治疗中,除4例肺部感染而停药患者外,其他患者均能耐受药物不良反应。不良反应发生率最多的有脱发、高血压、手足综合征、乏力、腹泻,发生率均>20%;其次较多的吞咽困难、蛋白尿、胃痛不良反应发生率也患者>10%。见表3。

表3 患者不良反应发生情况比较 (例,%)

2.5 患者治疗前后生活质量评分比较 患者治疗后的精神健康、感情职能、社会功能、精力、一般健康状况、躯体疼痛、生理职能、生理功能各项生活质量评分均大于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4、5。

表4 患者治疗前后精神健康、感情职能、社会功能及精力评分比较 n=36,分,

表5 患者治疗前后一般健康状况、躯体疼痛、生理职能及生理功能评分比较 n=36,分,

2.6 患者治疗前后ADC值变化情况比较 患者治疗前影像学显示ADC值为(1.21±0.1)×10-3mm2/s;患者治疗1个治疗周期时,ADC值为(1.49±0.3)×10-3mm2/s;患者治疗2个治疗周期时,ADC值为(1.53±0.2)×10-3mm2/s;患者治疗3个治疗周期时,ADC值为(1.63±0.4)×10-3mm2/s。患者使用索拉非尼治疗后,患者的ADC值呈持续升高趋势。

3 讨论

分化型甲状腺癌患者中,大部分的患者属于碘难治性分化型甲状腺癌[6]。碘难治性分化型甲状腺癌患者的10年生存率偏低,因为患者病灶的不摄碘,在使用131I治疗后,碘难治性分化型甲状腺癌患者的临床疗效并不是理想,因此,越来越多的临床医师越来越重视对碘难治性分化型甲状腺癌治疗的临床研究[7-8]。

索拉非尼属于新型靶向治疗药物,是一种口服多酶抑制剂,能够对多种靶点的活性进行抑制,包括血小板衍生生长因子受体-β、血管内皮生长受体-3、血管内皮生长受体-2、Ret、kit、Flt-3等[9-10]。索拉非尼具有双重抗肿瘤作用机制,一方面可以对肿瘤细胞生长进行间接抑制,另一方面可以对肿瘤细胞增殖进行直接抑制[11-12]。前者作用机制是利用对血小板衍生生长因子受体、血管内皮细胞生长因子进行抑制,来发挥对肿瘤新生血管形成进行阻断的作用。后者的作用机制是作用在MAPK信号传导通路方面,对由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路进行阻断来产生作用[13-14]。索拉非尼药物还能够对某些蛋白的受体进行选择性的靶向发挥作用,可起到分子开关的作用。索拉非尼间接抑制肿瘤细胞增殖,直接阻断肿瘤细胞形成新生血管,从两方面共同发挥药物机制,最终实现延长患者总生存期,延缓患者疾病进展的目的[15-16]。本研究中,40例碘难治分化型甲状腺癌患者使用索拉非尼治疗后,患者疾病客观缓解率为60.0%,疾病控制率为80.0%;治疗后的VEGF、NAGL、TG-Ab、TG各项血清学指标均低于治疗前;CD8+指标高于治疗前,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比值均低于治疗前。表明索拉非尼可有效抑制患者疾病进展,降低患者血清学指标水平,增强患者机体免疫功能。本研究中,40例患者均发生不同程度的脱发、吞咽困难、蛋白尿、低钙血症、胃痛、高血压、手足综合征、口腔黏膜炎、乏力、恶心呕吐、肝功能损害、血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻不良反应,虽然治疗出现了诸多的不良反应表现,但患者的疾病治疗效果良好,患者的生活质量也获得较大改善,进一步肯定了索拉非尼对碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗价值[17-18]。除此之外,本研究中,治疗1、2、3个治疗周期时的ADL值均高于治疗前,且呈现出持续升高趋势,表明使用索拉非尼治疗,患者病情呈现出持续缓解趋势。治疗后,肿瘤细胞发生持续坏死、凋亡,肿瘤细胞增殖被抑制,新生血管被阻断,患者病情得到有效延缓[19-20]。

综上所述,碘难治性分化型甲状腺癌患者使用索拉非尼治疗,患者血清学指标明显下降,免疫功能显著改善,虽然存在不良反应,但疾病控制率相对较高,治疗效果较为理想,患者生活质量可得到较大提高。同时,索拉非尼治疗后经影像学检查患者的ADL值,一定程度上可发挥客观评价作用,为患者后续治疗提供一些指导。