误诊为肺结核瘤的ANCA相关性血管炎临床分析

胡以恒,伊力努尔·哈力甫,康晓静,沈晓峰

抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关性血管炎是一组以血清中能检测到ANCA为最突出特点的系统性小血管炎,主要累及小血管,但亦可有中等大小动脉受累,是临床最常见的一类系统性小血管炎[1]。该病可累及多个系统,包括皮肤、黏膜、眼、耳鼻喉及呼吸、泌尿、神经系统等,其中以肺和肾损伤最常见,易误诊为呼吸系统疾病[2]。其肺部X线或CT检查可表现为肺部浸润、结节、空洞,少数患者可伴有胸腔积液,与肺肿瘤、肺结核易混淆[3]。本文报告1例ANCA相关性血管炎,曾于外院误诊为肺结核瘤,并予以抗结核治疗。本文对该例临床资料进行回顾性分析,旨在提高临床医生对ANCA相关性血管炎的认识,以减少误漏诊。

1 病例资料

男,45岁。因下肢红疹伴溃疡10 d就诊。患者10 d前无明显诱因双侧脚踝处出现散在分布绿豆至黄豆大小红色丘疹,伴瘙痒不适,搔抓后丘疹顶部破溃、结痂,皮损面积逐渐扩大,累及双下肢、臀部及双侧肘部,瘙痒不适较前加重,拟诊“血管炎”收入院。患者1年前于外院行“鼻窦炎”手术,术后病理考虑“不排除肉芽肿样改变”,见图1;因术前筛查时发现肺部肿物于外院行“肺部肿物切除术”,术后病理提示肺结核瘤,见图2,患者规律四联抗结核治疗至此次入院。有双眼角膜溃疡病史2月余。查体:一般状况可。心肺腹查体未见明显异常。双眼结膜充血,右眼结膜溶解,左眼周边角膜可见点状浑浊,右眼角膜中央可见大面积白色浑浊,角膜溃疡。皮肤科查体:双侧肘部、臀部及双下肢可见密集分布绿豆至黄豆大小丘疹、斑块,其上可见散在粟粒大小局限性丘疹、丘疱疹,境界欠清,突出皮肤表面,触之皮温高于正常,局部皮损上可见血痂及抓痕。入院后查血白细胞12.19×109/L,中性粒细胞8.34×109/L,单核细胞0.86×109/L,嗜酸粒细胞0.67×109/L;尿蛋白(++),尿酮体(±),尿胆原(+++),尿隐血(++),尿镜检红细胞20～25/HP;24 h尿蛋白定量1.85 g;抗核抗体(+),颗粒型,抗体效价1∶320;ANCA(+),抗蛋白酶3抗体IgG型>200.00 RU/mL,抗蛋白酶3抗体(免疫印迹)(+++);结核感染T细胞检测未见明显异常。胸腹部CT:肺结核瘤切除术后改变,双肺多发结节、肿块,部分病变内厚壁空洞;双侧腋窝及纵隔内多发增大淋巴结。头颅MRI:鼻窦炎术后改变,全组副鼻窦黏膜增厚;双侧乳突炎。全身浅表淋巴结彩色多普勒超声:左侧颈部、左腋窝淋巴结反应性增生;右侧颈部、右腋窝及双侧腹股沟淋巴结可见。双膝关节X线:双膝关节骨质增生。皮肤病理检查提示(右侧肘部)角化过度,中央溃疡形成伴中性粒细胞浸润,边缘表皮呈衣领状,可见胶原纤维经表皮穿出,真皮浅深层较多的上皮样细胞并见数个上皮细胞肉芽肿,伴中性粒细胞浸润,周围可见多核巨细胞,见图3。(右侧小腿上)角化过度,中央溃疡形成,边缘表皮呈假上皮瘤样增生,溃疡底部可见上皮样细胞、中性粒细胞浸润,见图4a。免疫组织化学:CD68(+),CD34(-);(右侧小腿下)表皮呈假上皮瘤样增生,周围可见梭形上皮样细胞及少量淋巴细胞、个别嗜酸粒细胞浸润,见图4b。肾穿刺病理检查:光镜下可见21个肾小球;2个小球缺血硬化,其中1个硬化小球内见纤维细胞新月体;2个小球内见大细胞新月体,其中1个小球包氏囊消失;2个小球内见小细胞新月体;2个小球内见小纤维-细胞新月体;1个小球节段硬化;4个小球包氏囊扩张;肾小球毛细血管襻开放欠佳,弥漫性肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性,小灶状肾小管上皮细胞刷状缘脱落,可见裸基底膜,部分小管管腔扩张,可见少量红细胞管型,间质片状淋巴细胞浸润并灶状加重,可见少量嗜酸粒细胞,小灶状肾小管萎缩,间质纤维化,间质水肿,间质小动脉内膜增厚,见图5。免疫荧光:IgM(+),毛细血管襻节段沉积,λ(+),系膜区沉积。病理诊断:符合ANCA相关性肾炎[4-5]。予甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺静脉滴注及调节免疫等对症治疗[2,6],停止抗结核治疗。1个月后复诊,患者皮疹面积减小,颜色转淡,自觉双下肢疼痛及皮疹瘙痒好转。视力较前恢复,可视物,右眼角膜结膜化,可见白斑及血管翳;左眼睑无水肿,结膜无充血,角膜透明,周围可见结膜侵入,角膜边缘可见白色浑浊及溶解灶,瞳孔圆,对光反射可。胸部CT:双肺多发结节、肿块,部分病变内厚壁空洞,较前部分缩小;双侧腋窝及纵隔内多发增大淋巴结,较前部分缩小。

1a.(左侧鼻腔)病灶组织慢性化脓性肉芽肿性炎伴坏死;1b.(左侧鼻甲)病灶组织慢性化脓性肉芽肿性炎伴坏死,间质少量肉芽肿形成;ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体。

肉芽肿性病变伴坏死,形态学符合结核,周围肺组织机化,炎细胞及纤维组织灶片状增生,肺泡内渗出性炎,渗出物以纤维素及中性粒细胞为主,肺泡上皮反应性增生;ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体。

ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体。

4a.右侧小腿上;4b.右侧小腿下;ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体。

ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体。

2 讨论

2.1 疾病概述

经典的ANCA相关性血管炎包括肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎[7]。但此3种ANCA相关性血管炎临床表现和发病机制存在一定差异,其中GPA和MPA发病机制、临床表现和治疗的相似度较高[8]。ANCA相关性血管炎临床表现多样,皮肤表现有口腔溃疡、皮疹、紫癜、网状青斑、溃疡和坏疽等,常见系统表现有发热、乏力、食欲减退、体质量下降、关节肿痛、肌痛、结膜炎、神经感应性或传导性耳聋、持续咳嗽、咳痰、周围神经病变、血尿和蛋白尿等,心脏及消化道受累较少见[9-10]。

2.2 诊断依据

临床上ANCA相关性血管炎常根据以下几方面进行诊断:1)躯干及四肢密集分布以溃疡为主的皮疹,皮肤病理表现为上皮细胞肉芽肿伴中性粒细胞及嗜酸粒细胞浸润。2)多系统受累,a.双膝关节肿痛;b.双眼角膜溃疡伴视力下降;c.肾穿刺病理检查符合ANCA相关性肾炎,尿蛋白异常;d.CT检查提示肺部结节;e.ANCA抗体阳性;f.有“鼻息肉”手术史;g.结核相关检查未见明显异常[11]。

2.3 鉴别诊断

1)抗磷脂抗体综合征:该病由体内抗磷脂抗体介导血栓形成引起,好发于女性,常见皮肤表现有紫癜、网状青斑、皮肤溃疡、肢端坏疽等,系统症状包括深静脉血栓形成、肺栓塞、病态妊娠等;皮肤病理表现为小血管血栓形成,后期可出现坏死和继发性血管炎。本例为中年男性,实验室检查未发现抗磷脂抗体,故可排除该病[11]。2)类风湿性血管炎:该病是一种少见的类风湿关节炎晚期并发症,常伴有高效价类风湿因子(RF),可累及不同大小血管,根据受累血管直径不同可表现为紫癜、网状青斑溃疡、肢端坏疽,消化道、肾脏、神经系统亦可受累。本例RF及抗环瓜氨酸肽均阴性,暂不考虑该病。3)青斑性血管病:目前,临床认为该病是一种血管栓塞性皮肤病而非血管炎,好发于女性,典型症状为下肢尤其是踝部的网状青斑、紫癜、疼痛性溃疡及愈合后遗留的白色星状萎缩,典型病理表现为真皮浅层小血管腔内透明血栓形成。本例皮疹范围较大且病理表现与之不符[12]。4)过敏性紫癜:该病是临床上相对常见的一种皮肤小血管炎,好发于儿童;典型皮肤表现为可触及性紫癜,最常见于臀部及下肢,可伴有关节疼痛、腹痛、消化道出血、肾炎等系统表现。该病病理表现为白细胞碎裂性血管炎伴管壁IgA、C3沉积。本例皮损范围大、程度重,既往外院病理检查未发现IgA、C3沉积,故排除该病[13]。

2.4 治疗及预后

目前,ANCA相关性血管炎临床治疗首选糖皮质激素及环磷酸酰胺等联合治疗,患者预后多取决于脏器损伤程度[7]。据统计,经积极早期控制,ANCA相关性血管炎患者5年生存率约为70%,但其仍然是一种难治愈且易复发、病死的疾病[14-15],需要临床医生对患者进行长期随访,以控制疾病进展[16]。

2.5 误诊原因分析及防范措施

1)本例早期仅有呼吸不畅,系统累及症状不明显,加之既往外院就诊时肺部肿物病理抗酸染色阴性,未完善相关检查排除结核感染相关性疾病,导致误诊。很多呼吸系统疾病患者早期也仅有咳嗽和咳痰等表现,故ANCA相关性血管炎临床上很难与肺炎和肺结核相区分,临床医生如果对其认识不足,仅局限在呼吸系统症状,便会按肺炎或肺结核制订治疗方案,从而造成误诊误治,甚至对患者预后产生影响,临床需引起警惕。2)ANCA相关性血管炎肾脏受累表现为肌酐、尿素进行性升高,可见镜下血尿、蛋白尿、管型尿,少数患者可因进行性肾脏病变导致肾衰竭[17],若接诊医生对此认识不足,易导致误诊。本例在外院按照“肺结核瘤”行切除术后给予抗结核治疗无效,但结合患者多系统受累表现,应高度怀疑ANCA相关性血管炎[14]。3)本例入院时皮肤病理无明显ANCA相关性血管炎表现,这也是导致其误诊的原因之一,考虑与患者皮肤病理取材陈旧或肉芽肿性改变破坏血管结构有关[3]。提示临床遇及ANCA相关性血管炎患者应及时完善皮肤病理检查以明确诊断,取材应尽量选取患者24 h内的新发皮损。4)由于ANCA相关性血管炎早期临床表现缺乏特异性,病程中多表现为序贯性多系统损伤,如把各系统症状分开考虑会造成早期不能及时做出准确诊断[4],且部分临床医生诊断思维局限于本科常见疾病,从而忽视对患者多系统整体病情的考量,易导致误诊[2]。因此,临床医生应提高对ANCA相关性血管炎的认识,对于既定治疗方案,如患者在治疗过程中出现病情进展或其他系统受累症状应给予高度警惕。

总之,ANCA相关性血管炎可全身受累,临床表现不典型,易误诊。临床如遇可疑该病患者应及时完善相关抗体谱检测,必要时行病理检查,以避免或减少其误诊误治。