基于数据挖掘探讨中药辟疫香囊组方规律

张 雷 王铭琛 李作伟

中药香囊源于中医外治法中的衣冠疗法,衣冠疗法是指将中药装带在穿着的衣帽、鞋袜或首饰上,通过呼吸道或皮肤吸收,发挥其防治疾病作用[1],拥有上千年的临床实践经验,是防治时疫疾病重要有效措施。疫病,又称瘟疫、疫疠、时行,指外感疫疠邪气所引起的,具有强烈传染性,易引起大流行的一类急性发热性疾病的统称[2]。《山海经·西山经》载:“佩之可以已疠”,古人此时已意识到使用芳香之品可防时疫。在《肘后备急方》《备急千金要方·辟瘟》《松峰说疫》《本草纲目·瘟疫》《理瀹骈文》等典籍中也载录多个中药辟疫香囊配方[3],用以辟秽防疫、解表散邪、化湿。现代临床实践广泛应用中药辟疫香囊来防治感冒、咳嗽、肺炎等呼吸道传染性疾病。有研究表明,中药辟疫香囊主要作用在上呼吸道,通过烟熏、佩戴均可作用于气道黏膜,其中挥发性成分可刺激上呼吸道黏膜屏障,进而通过生物免疫功能预防呼吸道感染[4]。辟疫香囊大多为芳香类草药配伍,但芳香类药物较为复杂,并且其具体的配伍规律尚未可知。本研究旨在利用数据挖掘方法探求中药辟疫香囊的组成规律,以期为现代中药辟疫香囊的临床实践及新药制备提供新的思路,进而更好地预防时疫。

1 香囊方剂来源与方法

1.1 资料来源查询中药辟疫香囊的组方,列入的对象包括古书典籍、临床案例研究及地方卫生行政部门发布的中医药防治方案等,其中古书典籍、临床案例研究的检索范围为中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普数据库(VIP);中医药防治方案出自各地方卫生行政部门官方网站。检索疾病的范围包括呼吸道传染性疾病,包括上呼吸道感染、流行性感冒、新型冠状病毒肺炎(COVID-19)等;检索的干预方法为:“中药香囊”。检索主题词为“中药” “辟疫”“香囊”,时间跨度选择在2001年1月—2022年12月,剔除重复方剂,最终共计63则处方。

1.2 分析软件SPSS Modeler 18.0 软件, SPSS Statistic 23.0, Excel,Gephi 0.10.1。

1.3 术语预处理对以上筛选出的方剂进行整理,导入分析软件中,为确保数据源的准确无误,导入数据通过双人对原始资料和录入数据进行多次检查。包括药名、归经、四气、五味等,顺序参照《中华人民共和国药典》[5]、《中华本草》[6]、《中药学》[7]。

1.4 资料分析用Excel对所选处方药的药味、归经及四气五味频次进行统计分析。通过SPSS Modeler 18.0软件运用Aprior算法,分析处方中各成分药物的关联规则,在导出高频药物配伍的同时,一并展示高频药物配伍的网络结构。运用 SPSS Statistic 23.0 软件对数据资料行聚类分析,以组间联接为聚类方法,以皮尔逊相关性为度量进行聚类,结果以谱系图的形式显示。并通过Gephi 0.10.1行复杂网络可视化分析,将药名作为节点,将关联规则分析得到的二项组合作为边,导入数据,使药名与用药配伍联系起来构建一个新的网络模型,并通过分析其拓扑性质来考察该网络系统特征。所选的构图模式为 Fruchterman Reingold 模式,研析复杂网络整体结构的方法为K-core层次分析,并用度值、介数中心性、接近中心性作为衡量中药节点中心性的标准。

2 结果

2.1 药物频次统计及功效分类分析对63则处方药物行频次统计,共用中药107种,出现频率总共为471次,并由高到低依次排列,有15味中药≥10次。见表1。可得出辟疫香囊的常用配方药为苍术、雄黄、广藿香等,且大多为带有香气的芳香类药物。其中,化湿药、解表药、开窍药、温里药及攻毒杀虫止痒药种类较多。见表2。

表1 辟疫香囊处方药物使用频次≥10的药物

表2 高频药物功效类别分布

2.2 组方药物药性分析将整理的63则处方中的107味中药药性行四气、五味、归经分析。可得出药性以性温最多(46.73%),药味以辛最多(64.49%),归经以肝、脾、肺、胃经为主。见表3、表4,药性趋势图见图1。

图1 辟疫香囊组方药物药性趋势图

表3 辟疫香囊组方药物四气 五味频次

表4 辟疫香囊组方药物归经频次

2.3 基于关联规则的组方药概况分析使用Apriori算法,设定支持度为10%,置信度为80%,得出常用基础药物配伍共10个,其中,2味的药物配伍有6个、3味的药物配伍有4个。根据药物配伍频率按照从高到低顺序排列并导出结果。见表5。对在不同的支持度情况下,配伍药物的网络化展示参照图2。在支持度为10%的情况下,可得出频率最高的药物配伍组合,2项组合为:朱砂-雄黄,艾叶-广藿香;3项组合为:雌黄、雄黄-虎骨和朱砂、虎骨-雄黄。

图2 辟疫香囊配伍关联规则网络

表5 辟疫香囊中高频中药关联规则(支持度10%,置信度80%)

2.4 聚类分析利用SPSS Statistic 23.0对上述15味高频中药(≥10)行聚类分析。见图3。根据谱系图结果选取相对距离≥20,获得聚类方2个,第1组为虎骨、雄黄、雌黄、朱砂;第2组为苍术、肉桂、广藿香、艾叶、佩兰、丁香、细辛、石菖蒲、白芷、川芎、冰片。见表6。

图3 高频中药聚类分析树状图

表6 辟疫香囊高频药物聚类分析

2.5 复杂网络分析用Gephi操作,研究发现:香囊用药的复杂网络由107个节点和948条边组成,平均度为 17.72(即每个中药平均可与 17.72个其他中药配伍);平均路径长度为 2.004(即在网络上,任意2种中药之间平均只需要2.004个中药就可互相连接);在药物间距离较小时,存在明显聚类现象。网络直径为3(表示网络中随意1个中药最多同3个中药组合)。选择平均度值以上的中药节点作为药物配伍网络的度中心(K-core≥18)。选择度、介数中心性等指标为中药节点中心性的量化提供了定量参考。见表7,图4。位于网络核心节点的中药主要有:雄黄、朱砂、石菖蒲、冰片、川芎、丁香、苍术、白芷、虎骨等。

图4 中药辟疫香囊配伍中药网络图(K-core≥18)

表7 辟疫香囊配伍网络节点中心分析

3 讨论

本研究共统计出中药辟疫香囊63则处方,涉及107味中药。其中,用药频率较高的为苍术、雄黄、广藿香、冰片、白芷等,且大多为带有香气的芳香类药物,满足大多数人对香囊气味的需求。芳香药具有辟除秽浊疫疠之气、助正气、御邪气的作用,可以达到辟秽养正、防治疾病之目的[7]。所得资料使用的高频药也符合芳香药性的特点,涉及化湿药、解表药、开窍药、温里药及攻毒杀虫止痒药种类较多。芳香药具有疏散表邪、解除表证之功,同时,芳香药可避秽、开窍、醒神。芳香药性味辛微苦,能疏泄郁滞之气、宣畅情志、调和阴阳、调和气血、散郁开结、理气化痰、行气和胃。与本研究63则处方中107味中药所得结论相符。芳香药属阳性药物,多为性温热之品,临证多适于阴寒病证[8],可见辟疫香囊中药物多为温性。理气药性味多辛苦温而芳香,其味辛能行散,温通苦泄,故可调畅气机而散结、降逆,因此辟疫香囊配伍药物多用辛味、苦味,入肝经、脾经、肺经。芳香药善入脾经、胃经,大多有悦脾开胃、纳谷消食的功效,正符合“土爱暖而喜芳香”的含义。此外,芳香药还入肺经,可通过疏风解郁、调和营卫等作用发挥治疗效果,与本研究结果一致,辟疫香囊配伍药物多归肝、脾、肺、胃经。

关联规则分析、聚类分析和复杂网络可视化分析的共同研究结果得出,朱砂、雄黄、虎骨、雌黄、艾叶、苍术、广藿香为辟疫香囊的基础药物和配伍用药组合。这几味药材在本草典籍中大都有与辟疫相关的记载,如药王孙思邈在《千金翼方》中创制的紫雪丹,用于“解诸石、草、热药毒发,卒热黄等瘴疫毒”;《神农本草经》载雄黄:“杀精物恶鬼邪气”,雌黄“杀毒虫虱,身痒,邪气诸毒”;苍术在《日华子本草》中治:“温疾山岚瘴气”;《肘后备急方》记艾叶:“以艾灸……令不相染”;《本草述》言广藿香可“治山岚瘴气”。有研究表明,雄黄来源于硫化物类矿物,其纳米微粒对腺病毒和呼吸道合胞病毒具有多途径的抑制作用[9,10]。康永等[11]体外细菌抑制实验结果表明,雄黄对金黄色葡萄球菌等有较强的抗菌效果。艾叶挥发油可显效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌生物膜形成并对其产生破坏[12]。同时,艾叶提取物对肺炎支原体流行株ATCC15531、ATCC29342和耐药株MP19有直接抑菌、杀菌作用[13]。苍术挥发油可使细菌芽孢受损,并让细菌核酸及蛋白质变性,从而对结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌等起到灭杀作用[14]。广藿香亦对金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、大肠埃希菌、肠炎沙门菌、枯草杆菌、痢疾杆菌、白葡萄球菌、铜绿假单胞菌、四联球菌及沙门菌等有抑制作用,此外,还发现广藿香油对小鼠脾淋巴细胞、外周白细胞和腹腔巨噬细胞具有一定的增殖激活作用,提示广藿香油具有免疫调节作用[15]。有实验表明苍术挥发油有明显的免疫功能调节作用,有促进小鼠脾脏淋巴细胞增殖的作用[16]。综上可知,这几味中药的挥发性成分对于流行性疾病具有一定的预防作用,同时为中药辟疫香囊预防该类疾病提供物质基础。

通过对药物配伍规律进行关联规则分析、聚类分析和复杂网络可视化分析,发现朱砂、雄黄、虎骨、雌黄、艾叶、苍术、广藿香为辟疫香囊的基础药物组合,既对辟疫香囊提供了临床配伍、组方裁剪的重要借鉴作用,同时为辟疫香囊剂型或其他外用剂型的新药制备提供了新的思路。但必须指出,该研究重视药物配伍规律而忽略掉用量和配伍比例的变化规律,在一定程度上限制了其临床实践,且基础药物辟疫的具体作用机制尚未完全清楚,这一切都有待于进一步的研究。