逍遥散 丸治疗乳腺增生症的Meta分析*

廖 枚 王飞鸿 钱 江

乳腺增生症是女性常见的疾病之一,大多以乳房肿块、乳房疼痛为主要临床表现,常在月经来潮时疼痛明显,患者可能伴随月经紊乱、焦虑、抑郁等其他症状[1]。中医将其归结为“乳癖、乳核”,肝郁痰凝与冲任失调则是其发病的主要原因,因此治疗需要以调理冲任、行气活血、软坚散结为主[2]。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》,具有调节肝脾、疏肝解郁及养血健脾功效[3],而逍遥丸则是该方的不同剂型,最早在《症因脉治》就记载了逍遥散的丸剂。目前许多专家学者对逍遥散治疗乳腺增生症进行多项临床研究,取得了不错的临床疗效,但缺乏循证医学证据,因此本研究针对逍遥散或逍遥丸治疗乳腺增生症患者的疗效及安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国知网(CNKI)、万方、VIP、PubMed数据库。中文检索词有“乳腺增生”“乳腺增生病”“乳腺增生症”“囊性乳腺增生”“乳腺囊性增生”“乳腺囊性增生症”“乳腺腺体增生”“乳癖”“乳核” “逍遥”“逍遥丸”“逍遥散”“随机对照”“随机”;英文检索词包括“XYND(xiaoyao)” “ xiao-yao”“Fibrocystic Breast Disease”“randomized controlled trial”“breast hyperplastic disease”“hyperplasia of mammary glands”“RCT”等。中文检索采取主题词联合关键词检索,英文检索采取主题词联合自由词检索,检索时限为2013年9月2日—2023年9月2日。

1.2 纳入标准研究类型为随机对照试验,不限盲法;研究对象为符合乳腺增生症的患者,年龄、证型、病程均不限;试验组的干预措施为逍遥散或逍遥丸单用、或者联合常规疗法,对照组则采用常规疗法;结局指标为临床有效率、不良事件发生率。

1.3 排除标准重复文献;合并其他基础疾病,比如乳腺癌等,或者合并妊娠的患者;无法从文献中提取有效结局数据;无法获得全文。

1.4 文献筛选及资料提取用 Note Express文献查询和管理软件对最后的结果进行过滤,去除重复的文献,从文献的题目、摘要和全文中进行最后的筛选,并决定所要研究的文献;提取纳入文献的作者、年份及病例的年龄、病程、样本量、干预措施、疗程及结局指标等。

1.5 文献质量评价使用Review Manager 5.3软件,按照 Cochrane系统评价标准评估最后入选论文的质量,内容包括:①是否符合随机对照试验;②是否存在盲法设计(研究对象及研究者及结局评价者);③结局资料是否完备;④是否选择性地报告研究结果;⑤是否存在随机方案的分配隐藏;⑥是否存在其他偏倚来源。可分为低风险、风险原因不明、高风险,其中具有3个或3个以上的低风险,则可证明文献质量比较好,而纳入的文献质量越高,则越有利于Meta分析的进行。

1.6 统计学方法运用Review Manager 5.3软件对最后纳入的文献资料进行统计学分析,对于二分类变量使用比值比(OR)表示,采用均数差(MD)或者标准化均数差(SMD)表示连续性变量,计算其效应值及95%置信区间(CI);同时进行异质性检验,若I2≥50%或者P<0.1时,提示各项研究之间异质性具有统计学意义,需选择随机效应模型,通过亚组分析、敏感性分析或Meta回归等方法,确定异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果笔者检索中国知网(CNKI)、万方、VIP、PubMed数据库,初步检索文献共计254篇,通过Note Express软件已剔除重复文献109篇,剩余145篇;再通过阅读题目,排除综述、Meta分析、动物实验共8篇,初筛得到文献137篇;再次阅读摘要,排除不符合研究内容的文献122篇,纳入需阅读全文的文献15篇,仔细阅读全文,排除数据不全、研究方案欠佳的3篇文献,最终综合得到文献12篇。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献基本情况最终参与Meta分析的文献共12篇[4-15],均属于随机对照试验,病例数共1318例,其中试验组720例,对照组598例;纳入研究患者的年龄、病程、疗程差异无统计学意义;其中有4项研究[5,6,12,14]的试验组干预措施为逍遥散+三苯氧胺,4项研究[10,11,13,15]为单用逍遥散,1项研究[7]为逍遥丸,1项研究[8]为逍遥丸+三苯氧胺,1项研究[4]为逍遥丸+枸橼酸他莫昔芬片,1项研究[9]为逍遥丸+地巴唑片+谷维素片+维生素E,而对照组措施多为常规治疗(三苯氧胺、枸橼酸他莫昔芬片、地巴唑片+谷维素片+维生素E、乳癖消片等);结局指标多为临床总有效率,其中有7项研究[6,7,10,11,13-15]报道了治愈率,有3项研究[4-6]报道了乳腺疼痛评分、乳腺肿块大小;关于不良反应,有 3项研究[10,12,14]报道了不良反应事件的发生。见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.3 文献质量评价

纳入研究的12篇文献均满足基线可比性;同时全部遵循了随机对照原则,但有7篇文献[7,10-15]未对随机分配方法进行具体描述,有4篇文献[4-6,8]采用了随机数字表法进行了分组,其中有1篇文献[9]运用了分层随机法进行分组,但是都没提及具体的分配隐藏;因为考虑需签署知情同意书等原因的存在,故12篇文献均未采取盲法;12篇文献中有1篇文献[6]在研究中发生病例脱落,但不影响结果;所有文献均有临床总有效率的报道,有4篇文献[4-6,9]对结局指标的报道相对完整,剩下的8篇文献[7,8,10-15]均存在选择性报告结果的风险;全部文献均不存在其他偏倚来源。见图2、图3。

图2 文献质量评估各项占比图

图3 文献质量评估总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率对纳入研究的12篇文献进行了异质性检验,I2=0,且P=0.97>0.1,证明本次研究选择的12篇文献异质性无统计学意义,因此可在Meta分析中选择固定效应。结果如下:12篇文献OR=6.70,95%CI=(4.55, 9.86),统计学显著性检验Z=9.64,P<0.05,提示在常规疗法上加用逍遥散/逍遥丸或单用逍遥散/逍遥丸治疗乳腺增生症的总有效率要优于常规疗法。见图4。

图4 总有效率森林图

2.4.2 治愈率12篇文献中共有7项研究[6,7,10,11,13-15]提及了治愈率,将7项研究进行异质性检验,结果提示I2=0,且P=0.54>0.1,证明这7项研究之间的异质性无统计学意义,因此可选择固定效应进行Meta分析。结果如下:OR=2.45,95%CI=(1.68,3.55),统计学显著性检验Z=4.7,P<0.05,提示在乳腺增生症常规疗法上加用逍遥散/逍遥丸或单用逍遥散/逍遥丸的治愈率要高于常规疗法。见图5。

图5 治愈率森林图

2.4.3 乳房疼痛评分此次研究中共有3篇文献[4-6]对治疗后疼痛评分进行了报道,对3项研究进行异质性检验,结果:I2=32%,且P=2.3>0.1,提示这3项研究之间异质性无统计学意义,故不需进行敏感性检验,可以选择固定效应进行Meta分析;对3篇文献进行敏感性分析,无任何1篇文献对本次分析的结果造成很大的干扰,证明本次研究具有较好的稳定性。分析结果如下:SMD=-1.14,95%CI=(-1.39,-0.88),Z=8.70,P<0.05,提示逍遥散或逍遥丸能更好地减轻乳腺增生症的疼痛。见图6。

图6 乳房疼痛评分森林图

2.4.4 乳腺肿块大小共有3篇文献[4-6]对治疗后乳腺肿块大小进行了报道,对这3项研究进行异质性检验,结果:I2=92%,P<0.1,提示这3项研究之间的异质性具有统计学意义,故需要进行异质性原因查找;对3篇文献进行敏感性分析,发现苏炯强[5]这一研究对异质性影响较大,去掉该研究后再次进行异质性检验,结果提示:I2=5%,且P=0.31>0.1,证明去掉该项研究后剩下的2篇文献不存在异质性,因此可以选择固定效应进行Meta分析;结果如下:MD=-0.20,95%CI=(-0.25,-0.15),Z=7.72,P<0.05,提示逍遥散或逍遥丸对消除乳腺增生症肿块的效果更好。见图7。

图7 乳腺肿块大小评分森林图

2.4.5 安全性分析12篇文献中共有3项研究[10,12,14]提及了不良反应事件的发生,将3项研究进行异质性检验,结果提示I2=0,且P=0.75>0.1,由此得出,这3项研究之间的异质性无统计学意义,故笔者选择了固定效应进行Meta分析,结果如下:3项研究汇总的OR=0.13,95%CI=(0.06,0.30),统计学显著性检验Z=4.75,P<0.05,提示逍遥散或逍遥丸治疗乳腺增生症能降低不良反应事件的发生。见图8。

图8 不良反应森林图

2.4.6 发表偏倚分析通过漏斗图评价此次研究是否存在偏倚,如果漏斗图不对称,则证明存在一定程度的发表偏倚。以总有效率为例绘制漏斗图,以RR值为横坐标,logRR值为纵坐标,结果图形呈倒置漏斗形,左右基本对称,散点分布均匀,未见散点分布在可信区间之外,未见重叠,证明其发表偏倚较小,可信度高。见图9。

图9 总有效率漏斗图

3 讨论

乳腺增生症是女性的常见病之一,患者体内雌、孕激素失调,饮食情绪不当,或者生活作息欠规律时均可导致此病的发生[3]。乳腺增生症在中医学中称为“乳癖”,其发病多与肝、胃、肾及冲任二脉相关,病因多为情志不遂、肝失疏泄、气机不畅、忧思伤脾、脾失健运、痰浊内生、气血痰瘀阻于乳络[16]。逍遥散首见于《太平惠民和剂局方》,有疏肝解郁之功,其组成主要包括:柴胡、当归、茯苓、甘草、薄荷、白术、芍药、生姜。其中柴胡为君,行疏肝解郁之功;当归为臣,养血和血,达到肝和之效,且柴胡为肝经的引经药,是此方中的使药;白芍亦为臣药,养血柔肝、收敛肝阴;当归、白芍补肝和肝,共同作为臣药,起柔肝之功。白术、茯苓、甘草同为佐药,健脾又益气,不但能实土以御木侮,并使营血生化有源;薄荷疏肝泻热,同时能行气;生姜温中散寒、辛散解郁,两者亦共为佐药[17]。

本次Meta分析结果提示,单用逍遥散/逍遥丸或者逍遥散/逍遥丸联合常规西药口服治疗乳腺增生症的总有效率及治愈率要明显高于常规西药口服,逍遥散/逍遥丸能改善乳房疼痛及乳房肿块大小;此外,单用或者联合使用逍遥散/逍遥丸治疗乳腺增生症出现的不良反应事件要少于常规疗法,因此逍遥散能降低不良反应事件的发生率,更具有安全性。

本次研究仍存在局限性:①检索到的文献数目较少,近3年文献仅有2篇[4,5],近5年文献仅有4篇[4-6,15],可能存在检索不全的情况;②纳入研究的文献质量不高,所有文献均未提及分配隐藏,未进行盲法设计,且有8篇文献[7,8,10-15]存在选择性报告结果,因此会导致研究结果可信度降低;③乳腺增生症的诊断缺乏明确统一诊断标准;④仅有极个别研究对生殖激素、月经紊乱等情况进行报道,但数据量少,无法进行系统评价。在未来研究中期望能纳入更多高质量文献,为逍遥散/逍遥丸临床使用提供更多有效证据。