根除幽门螺杆菌对患者胃肠道微生态影响的研究现状及进展

胡国和,裴静波

胡国和,浙江中医药大学附属江南医院 浙江省杭州市 310053

裴静波,浙江中医药大学滨江学院附属江南医院消化内科 浙江省杭州市 311201

0 引言

胃内是酸性环境,人们过去普遍认为大多数细菌不能在胃中定植,因此胃是一个无菌器官[1].但随着高通量序列分析技术和宏基因组学在微生物学中的应用,人们逐渐认识到胃中定值着丰富的微生物群落[2,3].但临床对胃微生物群作用的认识尚浅,有待进一步探索.幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)可在胃的酸性环境中存活,诱发黏膜慢性活动性炎症,诱发胃肠道溃疡、胃腺癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等[4].临床证实H.pylori还与体内微量元素代谢、血液系统疾病等相关[5].然而H.pylori感染存在地区差异,亚洲和拉丁美洲的感染率较高,而美国和欧洲的感染率较低,有待进一步研究[6].

1 H.pylori感染对胃内菌群的影响分析

H.pylori是一种微需氧螺旋革兰氏阴性菌,可以通过自身的脲酶产生氨,并有效地在胃中定植.H.pylori感染会对胃黏膜和胃液中的微生物群构成产生不良影响[7-9].比如,在感染H.pylori的无菌无病原体级胰岛素胃泌素转基因小鼠中,发现其胃微生物群发生显著变化,并且通过进一步研究发现H.pylori与胃微生物群的相互作用可能影响其致病性[10].另外,在感染H.pylori患者中,发现胃内细菌群落结构发生明显变化,包括胃微生物群的多样性降低、微生物结构改变、优势菌的相对丰度降低以及免疫炎性反应等[11-16].这些研究结果[10-16]提示,胃菌群的变化可能在H.pylori感染引起的胃部疾病进展中起重要作用,但H.pylori感染与胃微生物群在临床中的因果关系和具体作用机制尚不清楚[17-19],需要进一步研究.

2 H.pylori根除治疗对胃肠道微生物的短期影响

H.pylori根除方案包括三联疗法、含铋剂四联疗法、伴同疗法、杂合疗法以及二联疗法等.Sharma等[20]研究表明,不同的H.pylori根除方案均能对胃肠道菌群的构成产生短期影响,但影响时间以及其作用(有益或无益)并不相同.有学者对10例H.pylori阳性患者进行为期14 d的四联根除治疗,结果显示H.pylori根除14 d后,H.pylori感染引起的胃肠道中微生物失衡得以恢复[21,22].但有学者持相反的结果,他们对H.pylori阳性患者分别采用三联疗法和含铋剂四联疗法进行为期7 d的H.pylori根除治疗,结果表明在根除治疗结束的8 d-13 d后,胃肠道微生物群的多样性和相对丰度均减少[23].另外,Hu等[24]表示含铋四联疗法在短期内对胃肠道微生物群的影响较三联疗法明显降低.与之相反,Guillemard等[25]则表示不同H.pylori根除方案均对胃肠道微生物群有显著的短期影响,但影响程度各不相同,三联治疗的影响小于含铋剂四联疗法和伴同疗法,而二联疗法的影响小于三联治疗,他们推测造成这种现象可能与抗生素的种类以及胃肠道微生物群的稳定性和恢复力等因素有关.基于胃肠道微生物群多样性和稳定性在H.pylori阳性患者康复与复发中扮演重要角色,因此,在选择H.pylori根除方案时有必要明确其对胃微生物群的影响,并探索其具体作用机制,以期为优化临床治疗方案提供参考.

3 H.pylori根除治疗对胃肠道微生物的长期影响

一些研究表明[26,27],H.pylori根除治疗6 mo后的H.pylori阳性患者胃肠道微生物群多样性相比于基线水平未发生显著变化,仅一些微生物种类发生了相对丰度的变化.而Li等[28]研究发现,在接受三联治疗的H.pylori阳性患者中,根除治疗后一年内肠道菌群变化α多样性和β多样性虽可恢复,但实施含铋四联治疗和同步治疗方案的患者的上述变化并不符合恢复标准;特别是H.pylori根除治疗6 mo后的胃肠道微生物群α多样性表现出较根除前更为明显,β多样性虽有所改善,但放线菌门和厚壁菌门的相对丰度高于治疗前,而变形菌门和拟杆菌门的相对丰度下降;这一研究提示三联疗法可能对胃肠道菌群的长效影响相对较小,但此研究仍有待进一步扩大临床样本和纳入更多患者资料以进行更多的探索来证实.由于目前关于H.pylori阳性患者行不同的H.pylori根除方案对胃肠道微生物的长期影响的研究偏少,且现存的研究由于入组患者的根治后的时间偏差、H.pylori状态以及患者自身因素的差异,导致出现的结论也不一致,因此,选择临床H.pylori根治治疗方案时应根据患者自身情况更加谨慎的选取方案.

4 H.pylori根除治疗对特殊人群胃肠道微生态的影响

Maastricht V共识提出根除H.pylori可能会对正常胃肠微生物群产生不良影响,造成短期不良的临床结局,因此对于胃肠微生态不稳定的免疫缺陷性患者或老年人群以及胃肠微生态不成熟的婴幼儿应当慎重给予根除H.pylori治疗[29].

目前,临床实践中关于胃肠道微生物群对儿童青少年影响的研究有限,只有研究结果表明,根除H.pylori对儿童青少年H.pylori阳性患者的胃肠道微生物群的影响与成人组相似[30].在分析6-18岁H.pylori阳性患者的临床数据后发现,在根除治疗期后,肠道微生物群多样性发生了显著变化,在6 wk时达到基线水平,在52 wk时完全恢复,考虑到H.pylori根除处理2 wk后,拟杆菌们和厚壁菌门的丰度显著下降,而变形菌门的丰度显著增加,这可能与碳水化合物代谢和能量代谢基因表达水平下降有关,上述过程也可能导致肠道菌群失衡,具体作用机制仍需进一步研究[31].有学者对8名H.pylori阳性青少年患者进行了为期7 d的三联根除H.pylori治疗,发现胃肠道微生物群的多样性在根除后7 d内下降,而在2 mo后恢复到基线水平[32].也有学者认为,三联疗法、序贯疗法、含铋剂四联疗法和伴同疗法对H.pylori阳性患者的胃肠道微生物群的影响比较,发现在根除后第14 d,各组受影响的胃肠道微生物群α多样性明显减少.以上研究提示根除H.pylori方案对儿童和青少年的长期影响有待进一步考察[33].

老年人群通常存在潜在的基础疾病、多种药物以及多种抗生素使用史,因此目前对老年患者进行的H.pylori根除的临床研究主要是以围绕治疗有效性和安全性展开,而探讨H.pylori根除治疗对胃肠道微生物群的影响相对较少[34].有学者对40例老年H.pylori阳性患者进行了为期7 d的三联H.pylori根除治疗,结果显示,根除后肠道细菌丰度明显增加,而拟杆菌、双歧杆菌、梭菌、乳杆菌和消化球菌丰度下降,多重耐药易发生,根除H.pylori对胃肠道菌群有长期影响.其次在上述研究中,1例患者在H.pylori根除后发生白色念珠菌含量增加,2例患者发生金黄色葡萄球菌含量增加,且耐药菌摄入量增加;这可能与老年人群胃肠道屏障功能下降与抗生素使用史引起的胃肠道菌群失衡有关[35].因此对老年人群根除H.pylori前,有必要了解他们的抗生素使用史,以降低临床中出现的胃肠道微生态波动.

5 降低H.pylori根除治疗对H.pylori阳性患者胃肠道微生态影响的策略

有研究表明[25,36,37],在H.pylori根除方案中添加益生菌可缓解H.pylori阳性患者在H.pylori根除治疗后的胃肠道微生态的波动,促进微生物群快速恢复到基线水平,并证实益生菌可以改善胃肠道微生物群的多样性.且有学者探索了含铋四联疗法与嗜酸乳杆菌辅助结合治疗,结果表明在实施四联疗法之前、期间和之后添加嗜酸乳杆菌均对H.pylori阳性患者的胃肠道微生物群均有积极的影响,可有效提高微生物群的多样性,且在根除H.pylori处理的同时添加嗜酸乳杆菌的处理方案对促进有益菌和还原菌的增加有更好的效果[38].也有学者在含魏螨制剂的四联治疗方案中添加粪便肠球菌和枯草芽孢杆菌,结果表明,治疗14 d后,患者的胃肠道微生物群α多样性和β多样性发生了显著变化,并在第8周恢复到基线水平[39].上述结果提示,在H.pylori根除治疗中添加益生菌可降低有害菌丰度,增加有益菌丰度,促进微生物多样性恢复到基线水平.而对于老年人群或胃肠道菌群不稳定人群,考虑到胃肠道菌群失衡和自我恢复能力弱,增加益生菌同样十分重要.但目前临床实践中益生菌的种类、剂量、疗程、添加次数尚未统一,同时H.pylori感染的发生具有地域性,这些因素都会影响临床结果,未来需要进一步的探索.

6 结论

H.pylori根除治疗对胃肠道菌群的影响日益凸显,尤其是关于根除H.pylori治疗是否会对胃肠道菌群产生长期影响的问题值得进一步关注和深入研究.在实施H.pylori根除治疗之前,应全面评估胃肠道菌群的平衡和稳定性,并制定有针对性的根除计划或适当添加菌群制剂.然而,不同种族和地域人群中益生菌添加剂量、根治疗程以及H.pylori根除方案仍需进一步探索以确定.