益肾化瘀促孕汤治疗多囊卵巢综合征性不孕临床研究

谢敏霞，崔冬雯，郑争争，罗芳萍，孙玉香

1. 广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510120

2. 梅州市梅县区中医医院，广东 梅州 514700

3. 广东医科大学附属第二医院中医科，广东 湛江 524000

多囊卵巢综合征（PCOS）影响育龄期女性生殖和内分泌功能，表现为多毛、痤疮、月经稀少甚至闭经，影响女性及其子代的身体健康[1]。PCOS 易引发排卵障碍性不孕症，研究表明25%～30%的不孕症患者病因为排卵障碍[2]。本病病机复杂，目前认为与肾上腺内分泌功能异常、下丘脑-垂体-卵巢轴异常相关[3]。近年来，慢性低度炎症反应与PCOS 的关系已得到证实，表现为白细胞介素-6（IL-6）等促炎性因子水平升高[4]。PCOS 属于中医学闭经、不孕症等范畴，其关键病机为肾虚，肾虚则元气不足，临床证型以肾虚血瘀证多见[5-6]。益肾化瘀促孕汤是梅州市梅县区中医医院治疗肾虚血瘀型PCOS 的经验方，本研究观察该方治疗PCOS的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[7]制定PCOS 诊断标准。满足以下3 项中的2 项即可确诊：①无排卵或稀发排卵；②存在多毛、痤疮、皮肤粗糙等高雄激素血症表现；③彩超见卵巢体积大于10 mL，且卵泡（直径2～9 mm）数量不小于12个。不孕症：患者与配偶同居2年以上，在未采取避孕措施的前提下未受孕。

1.2 辨证标准辨证为肾虚血瘀证[8]。主症：月经量偏少，甚至停闭经，经色偏黑伴血块；次症：行经前期少腹疼痛，腰膝酸软，血块排出后可缓解，性欲冷淡，淡紫舌，有瘀斑，苔厚腻，脉细涩。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；所有患者均为住院治疗；年龄18～65岁；签署受试知情同意书，已知晓研究风险；4周内未接受其他研究。

1.4 排除标准合并子宫恶性肿瘤、子宫肌瘤者；对本研究涉及的药物过敏者；肝功能异常者；既往因PCOS 已行手术治疗者；伴有精神症状不能配合治疗者。

1.5 一般资料选取2019 年6 月—2022 年4 月梅州市梅县区中医医院收治的PCOS 性不孕患者132 例，按随机数字表法分为对照组和观察组各66 例。对照组年龄25～43岁，平均（34.19±4.74）岁；体质量49～84 kg，平均（58.14±5.07）kg；病程1～7 年，平均（2.94±0.84）年；平均体质量指数24.37±1.84。观察组年龄24～42岁，平均（34.69±4.93）岁；体质量50～86 kg，平均（57.52±5.28）kg；平均体质量指数24.62±1.69。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过梅州市梅县区中医医院医学伦理委员会审核。

2 治疗方法

2.1 对照组给予西医常规治疗。克罗米芬（塞浦路斯高特制药有限公司，国药准字H31021107，批号20190302、20211105）50 mg，从撤退性出血或月经第2～5 天时开始服用，连用5 d，每天1 次，必要时遵医嘱用100 mg。应用彩超监测卵泡发育情况，使用促性腺激素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940274）促排卵，最大卵泡直径18 mm 时肌注5 000 U促排卵。

2.2 观察组在对照组基础上给予益肾化瘀促孕汤治疗。处方：熟地黄、淫羊藿、巴戟天、女贞子、桑寄生、丹参、菟丝子、鸡血藤各15 g，川芎10 g，炙甘草6 g。中药饮由梅州市梅县区中医医院中药房煎制，每天1剂，12周为1个疗程，治疗1个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①妊娠率、排卵率。由医院B 超室检测完成，均由同一名工作10 年以上超声科医师完成检查，采用迈瑞DC-7T 多普勒仪检测，监测卵泡形成情况。妊娠：血液中人绒毛膜促性腺激素（HCG）阳性，数值明显升高，并且B超可见宫腔内胚芽、孕囊或胎心。②炎症指标。治疗前后采集空腹静脉血5 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测转化生长因子-β1（TGF-β1）、白细胞介素-6（IL-6）、性激素结合球蛋白（SHBG）水平，试剂盒购自上海研卉公司，批号20190201、20190404、20190603。③性激素指标。治疗前后留取空腹静脉血液标本5 mL，采用全自动生化分析仪（南京颐兰贝生物科技有限责任公司，型号AS-800）检测血清雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，并计算LH/FSH。④子宫内膜容受性。治疗前后采用彩超测定子宫内膜螺旋动脉血流阻力、子宫内膜A型比例、排卵日子宫内膜厚度。

3.2 统计学方法采用SPSS26.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 2 组排卵率、妊娠率比较见表1。观察组排卵率为94.94%，高于对照组74.24%（P＜0.05）；观察组妊娠率为84.85%，高于对照组66.67%（P＜0.05）。

表1 2组排卵率、妊娠率比较 例（%）

4.2 2组治疗前后血清TGF-β1、IL-6、SHBG 水平比较见表2。治疗前，2 组血清TGF-β1、IL-6、SHBG 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清TGF-β1、IL-6 水平较治疗前降低，SHBG 水平较治疗前升高（P＜0.05）；且观察组血清TGF-β1、IL-6 水平低于对照组，SHBG 水平高于对照组（P＜0.05）。

表2 2组治疗前后血清TGF-β1、IL-6、SHBG水平比较（± s）

表2 2组治疗前后血清TGF-β1、IL-6、SHBG水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别对照组观察组例数66 66 TGF-β1（ng/L）治疗前601.95 ± 89.38 603.18 ± 90.41治疗后41.64 ± 6.16①50.08 ± 5.87①②治疗后527.81 ± 76.24①394.69 ± 91.18①②IL-6（pg/mL）治疗前91.81 ± 10.65 92.37 ± 10.27治疗后72.15 ± 8.95①53.62 ± 11.51①②SHBG（nmol/L）治疗前32.76 ± 5.97 33.36 ± 5.69

4.3 2 组治疗前后性激素比较见表3。治疗前，2 组血清E2、LH、LH/FSH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清E2、LH、LH/FSH 较治疗前降低（P＜0.05）；且观察组血清E2、LH、LH/FSH低于对照组（P＜0.05）。

表3 2组治疗前后性激素水平比较（± s）

表3 2组治疗前后性激素水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别对照组观察组例数66 66 E2（pg/mL）治疗前114.62 ± 16.81 115.18 ± 16.64治疗后1.59 ± 0.33①1.24 ± 0.27①②治疗后93.13 ± 11.67①74.75 ± 8.14①②LH（IU/L）治疗前6.15 ± 0.97 6.81 ± 0.89治疗后4.87 ± 0.71①2.76 ± 0.57①②LH/FSH治疗前2.45 ± 0.43 2.51 ± 0.47

4.4 2 组治疗前后子宫内膜容受性比较见表4。治疗前，2 组子宫内膜容受性比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组子宫内膜螺旋动脉血流阻力较治疗前降低，排卵日子宫内膜厚度较治疗前升高（P＜0.05）；且观察组子宫内膜螺旋动脉血流阻力低于对照组，排卵日子宫内膜厚度高于对照组（P＜0.05）。治疗后，2组A型内膜比例较治疗前升高（P＜0.05），且观察组A 型内膜比例高于对照组（P＜0.05）。

表4 2组治疗前后子宫内膜容受性比较

5 讨论

不孕症发生与工作压力增加、现代社会生活节奏加快和生育观念转变因素相关。PCOS 性排卵障碍是引起不孕症的主要病因，现代医学主要通过药物诱发排卵，但易导致妊娠晚期流产率增加、早产率增加、卵巢过度刺激综合征和妊娠合并症增加等，在临床使用上存在限制，联合中医药治疗有助于提高疗效[9]。

PCOS 性不孕属于中医学闭经、不孕症等范畴，病位在子宫，肾虚是发病的基础，肾虚则冲任失调，胞胎失养而发病。《丹溪心法》曰：“肥盛妇人……，闭塞子宫。”肾-天癸-冲任-胞宫轴功能正常是维持子宫正常受孕的基础，肾主藏精，主生殖，为先天之本。卵子是生殖之精，肾虚日久则先天之精合成不足、元气不盛，血行瘀滞，导致卵子排出障碍，因此肾虚血瘀是本病的常见证型。益肾化瘀促孕汤中熟地黄补益肝肾、固精缩尿，促进元气修复，为君药。淫羊藿温肾助阳、益精血，与巴戟天合用则温补肾阳之力增；菟丝子明目、温肾助阳，并且有固精缩尿功效，加强全方温肾之力；女贞子滋补肝肾，与淫羊藿等温肾阳药合用则阴阳同调，且阳气化生不绝，合为臣药。桑寄生补益肝肾、祛风湿；鸡血藤补血通络，标本兼顾，既可化瘀以治标，又可养血以扶正；丹参、川芎气血同调，前者为各类瘀血治疗的要药，且性偏寒，可避免瘀血化热，辅用川芎辛香温润，化瘀止痛；合为佐药。炙甘草为使药。全方共奏益肾养精、化瘀助孕功效。研究表明，丹参中的丹参酮、川芎中的川芎嗪可改善微循环，抗炎性损伤[10]；熟地黄可提高免疫力，具有抗应激作用，且可平衡下丘脑-垂体-卵巢轴功能[11]。

研究发现PCOS 患者存在纤维化，而此是促进病情进展的重要机制，TGF-β1 是一种可经多途径加速细胞外基质（ECM）成分合成的多效应物质，是纤维化形成的启动因子[12]。卵巢纤维化机制复杂，TGF-β1对于EMC 代谢有双重作用，可抑制基质金属蛋白酶（MMPs）功能活化，增加蛋白酶抑制剂分泌，TGF-β1 在肿瘤、硬皮病、系统性硬化症、肾炎等多种慢性疾病中呈现不同程度的高表达，是纤维化研究的重要方向[13]。有研究发现PCOS 致排卵障碍性不孕症患者血液中TGF-β1 明显升高，因此对于PCOS性排卵障碍患者而言调控TGF-β1 表达具有重要意义[14]。Th1/Th2失衡在PCOS患者炎症反应中起着重要作用，导致Th1/Th2 偏向Th1，IL-6 是由Th1 细胞分泌生成的高稳定性炎性反应启动因子，对于炎症反应评估有较高的敏感性[15]。IL-6可刺激肥大细胞脱颗粒，促使中性粒细胞转移向炎症部位，活化巨噬细胞，从而使炎症反应加重。研究表明，IL-6 可作用于内皮细胞、上皮细胞，并且可经STAT-3 途径激活NF-κB，参与免疫应答，PCOS 患者血液中IL-6 呈现高表达，随着病情好转后其数值可降低至正常水平[16]。本研究结果显示，治疗后观察组血清TGF-β1、IL-6 水平低于对照组（P＜0.05）。提示联用益肾化瘀促孕汤可降低机体炎症反应，提高妊娠率。

妊娠率不仅与机体炎症情况有关，还与性激素水平密切相关。且性激素失调伴随PCOS 疾病全程，雄激素水平升高，LH升高后可促使卵泡膜细胞增生，刺激卵巢产生过量的雄激素，影响卵泡发育，从而引发不孕。有研究发现PCOS 排卵障碍性不孕患者性激素失调，FSH 水平低于健康人群，LH 则升高，随着病情好转后LH可逐渐降低[17]。SHBG可结合大部分睾酮，使得游离睾酮发挥作用，矫正SHBG 有助于调控性激素水平[18]。本研究结果显示，治疗后观察组血清SHBG 高于对照组，血清E2、LH、LH/FSH 水低于对照组（P＜0.05）。提示联用益肾化瘀促孕汤可调控性激素水平，利于妊娠。有学者指出，子宫内膜容受性降低也与PCOS 致排卵障碍性不孕关系密切，子宫内膜容受性决定着床成功与否，而内膜厚度、类型可反应子宫内膜的容受性，A型内膜患者妊娠成功率高于B/C 型，子宫内膜≥9 mm 时受孕率明显高于7 mm 的患者[19]。本研究结果显示，治疗后观察组子宫内膜螺旋动脉血流阻力小于对照组，子宫内膜A型比例、排卵日子宫内膜厚度高于对照组（P＜0.05），说明益肾化瘀促孕汤可以改善子宫内膜容受性。

综上所述，益肾化瘀促孕汤可减轻炎症反应，调节性激素水平，预防纤维化，改善子宫内膜容受性，提高排卵率和妊娠率。