中医体质调理对早期无症状型糖尿病周围神经病变的影响

2024-05-17龙艳靖瓛黄帅立付蓉胡建芳

广州中医药大学学报 2024年5期

龙艳，靖瓛，黄帅立，付蓉，胡建芳

（广州市中西医结合医院，广东广州 510800）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者发生率最高、出现最早的一种慢性并发症[1]。据国际糖尿病联盟研究显示，DPN 患病率在糖尿病患者中高达70%～90%[2]。DPN 的典型症状为双侧肢体远端对称性麻木、疼痛、感觉异常，有典型症状者易于发现和诊断。然而，DPN 起病隐匿，临床高达50%的患者可能无症状[3]，因而早期极易发生漏诊和误诊[4]。随着病情的进展可引起糖尿病足溃疡、骨折、坏疽和截肢等严重后果，从而给患者带来沉重的经济负担，且严重影响患者的生活质量[5]。早期积极干预是逆转DPN、延缓DPN 进展、减少糖尿病足溃疡发生的关键所在。

《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025 年）》中提出慢性病管理要坚持预防为主，强调要发挥中医“治未病”优势。随着中医学研究的深入，许多医家开始尝试从“治未病”理论的角度出发来探讨DPN 的防治思路[6-7]，这对减少DPN 的发生具有重要的指导价值。但到目前为止，从中医“治未病”角度防治DPN 的研究大多局限于经验分享及理论探讨，尚缺乏高质量的临床试验研究来进一步证实其可行性和有效性。鉴于此，本研究拟在中医“治未病”思想的指导下，以无临床症状的早期2 型糖尿病（T2DM）周围神经病变患者为研究对象，采用前瞻性随机对照研究方法，以中医体质辨识为切入点，以体质调养方案为干预手段，观察其防止早期无症状型DPN 进展的效果，探索中医“治未病”干预早期DPN 的思路和方法。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用前瞻性随机对照研究设计，选取2021 年5 月至2023 年5 月期间就诊于广州市中西医结合医院门诊的符合早期无症状型DPN 诊断标准的T2DM 患者，共87 例。采用随机数字表法将患者随机分为试验组44 例和对照组43 例。本研究符合医学伦理学要求并通过广州市中西医结合医院医学伦理委员会的审核批准（批准号：202003），且所有研究对象均签署了知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①符合T2DM 诊断标准（参照《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[8]）；②无DPN 临床症状但神经肌电图检查异常；③年龄为18～75 岁；④空腹血糖（FPG）为4.4～8.5 mmol/L，餐后2 h 血糖（2hPG）为4.4～12.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜9.0%；⑤近3 个月未使用过治疗DPN 的相关药物；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准 ①合并糖尿病急性并发症的患者；②患有严重心、脑、肺、肝、肾疾病以及恶性肿瘤、自身免疫性疾病的患者；③由于颈腰椎病变、脑梗死、格林巴利综合征、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减低、酒精中毒、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变（CIDP）、肿瘤压迫、药物神经毒性反应等引起的神经病变患者；④有精神疾患、行为障碍的患者；⑤妊娠糖尿病和哺乳期妇女；⑥正在参加其他临床试验的患者。

1.3 干预方法及疗程

1.3.1 对照组仅给予生活方式干预及规范的降糖治疗，有其他基础疾病者给予相应的规范治疗；其中饮食、运动及健康教育方案统一参照《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》[8]执行。

1.3.2 试验组在对照组的基础上，根据患者的主要体质类型，予以对应的中医体质调养方案进行调理，具体参照中华中医药学会发布的团体标准《中医治未病技术操作规范（六）》[9]中的“体质调理”部分执行，包括起居、运动、情志、穴位保健、药膳食疗（剔除红枣、糖类及细粮粥品）、中药膏方或药茶6个方面的综合干预方案。由专人（要求具有中级以上职称资格的中医师及护师）指导方案的实施，平均每4周随访一次，详细记录患者的执行情况。研究终点为：出现典型DPN 临床症状或完成48周的总研究周期。

1.4 观察指标

1.4.1 中医体质类型根据2009年中华中医药学会发布的《中医体质分类与判定》标准[10]，采用舌面脉信息采集体质辨识系统（上海道生医疗科技有限公司，型号：DS01-A）进行体质辨识，判定患者的中医体质类型，以主要体质类型为本研究的观察指标。除平和质以外，气虚质、阴虚质、阳虚质、气郁质、痰湿质、湿热质、血瘀质、特禀质均归属于偏颇体质。

1.4.2 代谢性指标由专人检测记录患者的体质量指数（BMI）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP），采用本院检验科配备的全自动生化分析仪测定患者的代谢性指标，包括空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

1.4.3 神经传导速度检测使用肌电图/诱发电位仪（Key Point4，丹麦麦迪克斯公司），保持室温25 ℃，皮温30 ℃，刺激脉冲波宽0.2 mV，灵敏度1 mV，刺激强度3～50 mV。由专业人员测定患者双下肢的神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV），包括双侧腓肠神经及腓浅神经感觉传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和双侧胫神经及腓总神经运动传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）。

1.4.4 安全性指标定期监测患者的血压、心率、呼吸、脉搏和血、尿、大便常规以及肝肾功能，详细记录药物的不良反应、处理方法及处理结局。

1.5 统计方法应用Stata 11.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组内干预前后比较采用配对t检验，组间比较采用两个独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1结果显示：对照组43 例患者中，男性23 例，女性20 例；其中有4 例吸烟患者；平均年龄（59.47±8.92）岁；平均病程（7.12±3.86）年。试验组44例患者中，男性20例，女性24 例；有5 例吸烟患者；平均年龄（56.41 ±10.73）岁；平均病程（6.43 ± 3.94）年。2 组患者的性别、年龄、病程、吸烟情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变（DPN）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）（± s）

2.2 2组患者干预前后中医体质分布比较表2结果显示：干预前，对照组平和质8例，偏颇质35例，试验组平和质7 例，偏颇质37 例，2 组患者的体质分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预结束后，对照组有5例患者转化为平和质，试验组有17 例转化为平和质，2 组患者的中医体质分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变（DPN）患者干预前后体质分布比较Table 2 Comparison of the distribution of constitution types between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）before and after intervention[例（%）]

2.3 2组患者干预前后BMI、血压、糖脂代谢指标比较表3～表5 结果显示：干预前，2 组患者的BMI、 SBP、 DBP、 FPG、 HbA1c、 TC、 TG、HDL-C、LDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。干预后，2 组患者的BMI、SBP、DBP 水平以及试验组的HbA1C、TC、TG、LDL-C 水平均较干预前下降（P＜0.05 或P＜0.01），对照组的FPG、HDL-C 水平则较干预前升高（P＜0.05 或P＜0.01）；组间比较，试验组的FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变患者（DPN）干预前后体质量指数（BMI）和血压比较Table 3 Comparison of body mass index（BMI）and blood pressure between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）before and after intervention （± s）

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压。①P＜0.05，②P＜0.01，与干预前比较

表4 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变（DPN）患者干预前后糖代谢指标比较Table 4 Comparison of glucose metabolism indicators between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）before and after intervention （± s）

注：FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白。①P＜0.01，与干预前比较；②P＜0.01，与对照组干预后比较

表5 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变（DPN）患者干预前后脂代谢指标比较Table 5 Comparison of lipid metabolism indicators between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）before and after intervention （± s）

注：TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。①P＜0.05，②P＜0.01，与干预前比较；③P＜0.05，与对照组干预后比较

2.4 2 组患者干预前后临床症状及神经传导速度比较所有观察对象在入组时均无DPN 临床症状，干预结束后，对照组有10 例出现临床典型症状，试验组有6例出现临床症状，其中有个别患者在研究过程中即出现临床症状。

表6～表7 结果显示：干预前，2 组患者的双侧胫神经及腓总神经运动传导速度（MNCV）、双侧腓肠神经及腓浅神经感觉传导速度（SNCV）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。干预后，对照组的双侧胫神经及腓总神经运动传导速度（MNCV）、双侧腓肠神经及腓浅神经感觉传导速度（SNCV）均较干预前减慢（P＜0.01），而试验组的以上神经传导速度虽较干预前有轻微上升，但与干预前比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。组间比较，试验组的双侧胫神经MNCV、双侧腓肠神经及腓浅神经SNCV 均较对照组高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变（DPN）患者干预前后运动神经传导速度（MNCV）比较Table 6 Comparison of motor nerve conduction velocity（MNCV）between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）before and after intervention[± s，（m·s-1）]

注：①P＜0.01，与干预前比较；②P＜0.05，与对照组干预后比较

表7 2组早期无症状型糖尿病周围神经病变（DPN）患者干预前后感觉神经传导速度（SNCV）比较Table 7 Comparison of sensory nerve conduction velocity（SNCV）between the two groups of patients with early asymptomatic diabetic peripheral neuropathy（DPN）before and after intervention[± s，（m·s-1）]

注：①P＜0.01，与干预前比较；②P＜0.05，与对照组干预后比较

2.5 安全性评价分别于干预前后对2 组患者进行各项安全性指标检测，结果均未发现有明显异常。2 组均有个别患者出现与药物相关的轻度消化道不适症状，但均可自行缓解。

3 讨论

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病神经病变中最常见的类型之一，也是导致足部溃疡和截肢的常见原因。研究[11]显示，有50%的DPN 患者可无临床症状，早期诊断和早期治疗可延缓其进展，使糖尿病足溃疡发生率降低60%，截肢发生率降低85%。一些糖代谢异常的小纤维神经病变和亚临床神经病变，早期得到恰当治疗可望获得逆转或明显改善[12]。由此可知，抓住时机，早期积极干预是DPN 治疗的重要阶段。DPN 的发病机制复杂，可能与代谢障碍下的一系列复杂病理改变有关，包括神经缺血缺氧、氧化应激、蛋白激酶C活性异常、神经营养因子缺乏、多元醇通路活性增加、免疫紊乱等[12]。现代医学对于DPN 的治疗一般是以调整代谢紊乱为基础，对于严重者常配合抗氧化应激、改善微循环、神经修复、对症治疗等多种药物治疗，但临床疗效参差不齐。而中医中药具有整体多途径调节和个体化调节的优势，在DPN的防治中发挥着不可忽视的作用。

“治未病”是中医最重要的基础理论之一，该思想最早见于《黄帝内经》[13]，原文记载：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之……譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎。”随着后世医家对中医的认识加深，逐渐将“治未病”思想概括为未病先防、欲病救萌、既病防变、瘥后防复几个方面[14]。未病先防是指在疾病发生之前，给予预防干预措施，以避免疾病的发生。欲病救萌是指疾病隐秘而未发病时，应增强正气，以防止病邪侵害。既病防变是指疾病发生的初始阶段，应及早治疗，以防止疾病的传变。正如《金匮要略·脏腑经络先后病》[15]载：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”瘥后防复是指疾病在痊愈后，要做好调护，以防止复发。无症状型DPN 当属于“欲病”“已病”阶段，根据中医“治未病”思想，应抓住此时机给予积极干预治疗。中医“治未病”理论经过两千多年的发展，其方法和手段不断得到完善。其中，中医体质学说是“治未病”实施的重要工具、方法和评估体系。王琦院士提出，中医体质辨识是“治未病”的抓手[16]，指出体质类型“人有九种，一种平和，八种偏颇”，9 种体质类型分别为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质、特禀质；认为疾病的发生与体质因素及类型有关，不同体质类型其患病倾向不同；通过干预可以使人的体质偏颇失衡状态得到改善与调整，从而更好地保持健康，甚至从根本上改变治疗策略。

在糖尿病及其并发症的发生发展过程中，体质发挥着十分重要的作用。李文东等[17]通过研究发现，随着糖尿病病程的延长，气虚、阴虚、阳虚体质逐渐增多，血瘀体质也逐渐增多，与中医病机相吻合，与慢性并发症、合并症增加的趋势呈现一致性的演变规律。刘朋松[18]通过研究认为，DPN 与中医体质具有一定的相关性，其中血瘀、阳虚和痰湿这3种体质与DPN的发病有密切的相关性。基于以上观点，本研究提出假设：通过体质调理或可实现对早期无症状型DPN 病情的逆转和延缓作用。

针对中国人的9种体质类型，中华中医药学会组织制定并发布了团体标准——《中医治未病技术操作规范》[9]，其中的“体质调理”包括起居、运动、情志、音乐、穴位保健、药膳、食疗、中药等在内的综合调理方案，鉴于此标准的权威性，本研究统一采用此标准方案进行调理。考虑到糖尿病患者饮食的特殊性，本项研究中将调养方案中食疗涉及到红枣、糖类及细粮粥品者予以剔除，粗粮粥品则嘱患者代替主食，以避免饮食对血糖造成不良影响。

本研究将早期无症状型DPN 患者分为接受中医体质调理组（试验组）和不接受体质调理组（对照组），进行为期一年的前瞻性观察。结果显示，接受中医体质调理的早期无症状型DPN 患者其转化为平和质的比例较对照组更高，印证了“中医体质调理可以使人的体质偏颇失衡状态得到调整”这一观点[16]。与此同时，接受中医体质调理的DPN 患者，其空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均较对照组更低，提示中医体质调理对早期DPN 患者的糖脂代谢也能起到一定的改善作用。在干预结束后，2 组均有患者出现典型的DPN 临床症状，但试验组出现症状的例数少于对照组，且多发生在年龄较大、病程较长的患者身上，这与DPN的自然病程有关。

由于DPN 起病隐匿、进展缓慢，其感觉与运动障碍一般表现为下肢较上肢严重，且感觉障碍重于运动障碍[18]。此前已有研究[19]表明，较多DPN患者在出现相应的DPN 症状前，其感觉神经传导速度（SNCV）、运动神经传导速度（MNCV）等数据水平已经出现一定程度的变化。有研究者对2型糖尿病（T2DM）患者行神经肌电图检测发现，其SNCV 较早出现异常，可作为观察DPN 的有效指标，具有较好的诊断价值[20-21]。鉴于此，本研究选取了患者双侧胫神经及腓总神经的MNCV、双侧腓肠神经及腓浅神经的SNCV 进行观察。结果显示，未接受中医体质调理的早期DPN 患者其双下肢周围神经运动及感觉传导速度呈现下降趋势，而接受中医体质调理的患者其双下肢周围神经运动及感觉传导速度则呈现上升趋势，虽与干预前比较无明显统计学差异，但与对照组相比，其双侧胫神经MNCV、双侧腓肠神经及腓浅神经SNCV 均较对照组高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果提示进行中医体质调理对早期DPN 患者的上述神经传导速度具有一定的保护作用。据此，笔者分析该作用可能得益于患者中医体质的调整和代谢紊乱的改善，但其具体的机制尚待进一步深入研究。

综上所述，在中医“治未病”理论指导下，对早期无症状型DPN 患者进行积极的“体质调理”，可以在调整患者体质平衡的同时，改善其糖脂代谢，保护其下肢周围神经传导速度。该方法是中医“治未病”思想在临床的实践运用，安全有效，简便易行，患者居家即可执行，值得临床推广运用。