扶正解毒汤对结直肠癌患者的作用效果

2024-05-16周晓丽高宗跃刘一帆吴婧

河南医学研究 2024年9期

周晓丽,高宗跃,刘一帆,吴婧

[1.河南中医药大学第三附属医院肛肠科,河南郑州 450008;2.河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院) 肛肠科,河南郑州 450000;3.河南中医药大学第二临床医学院,河南郑州 450000]

结直肠癌属于临床消化系统常见恶性肿瘤,是世界三大常见恶性肿瘤之一,主要发生于中老年群体,表现为大便次数增多、黏液血便、贫血、肠梗阻、腹痛、消瘦等[1]。化疗是临床治疗结直肠癌的主要手段,FOLFOX4化疗方案主要包括亚叶酸钙、奥沙利铂、氟尿嘧啶,三者联合在抑制肿瘤细胞增殖、控制患者病情方面具有一定效果,但在改善患者生活质量方面效果不佳[2]。中医认为结直肠癌属于“肠风”“肠蕈”“脏毒”“肠积”等范畴,其病位在肠,同时与脾、肾功能异常密切相关,脾肾两虚证为其主要证型之一,脾为后天之本,为气血生化之源,肾主一身正气,为精气纳藏之所,《医宗必读》认为:“积之成者,正气不足,后邪气踞之”,结直肠癌患者由于机体气血亏虚、精血渐衰使得脾运化失常,肾失所养而温煦不利,湿邪、痰浊、瘀毒内外毒邪下注于肠道,日久酿成癌毒;癌毒性烈顽固,易消蚀正气,而化疗可加剧患者正气损耗,加重脾胃中焦受损,致使癌毒留恋或复发,治疗应虚实兼顾,以活血解毒、扶正祛邪、健脾补肾为基本治疗准则[3-4]。扶正解毒汤包括沙参、党参、太子参、黄芪等,具有补肾健脾、解毒驱邪之效,可治疗脾肾两虚证结直肠癌患者[5],基于此,本研究探讨扶正解毒汤对患者肠道菌群、肿瘤标志物及PI3K-Akt信号通路的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年10月河南中医药大学第三附属医院收治的96例结直肠癌患者,依据简单随机分组法分为化疗组(48例)和扶正解毒组(48例)。化疗组Dukes分期[6]B期30例,C期18例;男27例,女21例;分化程度未分化或低分化16例,中分化22例,高分化10例;年龄57～78(69.56±3.28)岁;肿瘤直径1～6(3.98±0.59)cm。扶正解毒组Dukes分期B期28例,C期20例;男25例,女23例;分化程度未分化或低分化18例,中分化21例,高分化9例;年龄56～78(70.21±3.32)岁;肿瘤直径2～6(4.02±0.61)cm。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入、排除、脱落与剔除标准

纳入标准:结直肠癌符合西医[7]和中医[8]相关诊断标准;无精神障碍、语言障碍、听力障碍,能全程参与本研究治疗,并完成相关检查;未出现远端转移;肛缘距肿瘤<12 cm;卡氏功能状态评分[9]60分及以上;对本研究知情同意等。排除标准:合并凝血功能障碍;合并其他恶性肿瘤;机体免疫功能异常;合并严重器官功能障碍;合并系统性疾病等。脱落与剔除标准:中途退出本研究;医生判定不适合参与本研究。

1.3 治疗方法

化疗组接受FOLFOX4化疗方案治疗,亚叶酸钙静脉滴注,200 mg·m-2,每周期第1～2天使用;奥沙利铂静脉滴注,85 mg·m-2,每周期第1天使用;氟尿嘧啶静脉推注,400 mg·m-2,后静脉泵注,1 200 mg·m-2,持续2 d,每周期第1天开始使用。以3周为1个治疗周期,连续治疗18周。在开始化疗第1天开始进行止吐、水化、护胃、保肝等治疗。

扶正解毒组在化疗组基础上接受扶正解毒汤(炙黄芪30 g,太子参、山萸肉、党参、北沙参、白花蛇舌草、菟丝子各15 g,熟地12 g,三棱、白芍、莪术、补骨脂、陈皮、白术、厚朴各10 g,木香、当归、黄连、甘草各6 g)治疗,以水煎服,每日1剂,分早、晚2次服用,每日2次,1次150 mL。持续治疗18周。

1.4 观察指标

(1)临床疗效:根据《中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识》[7]、《中医病证诊断疗效标准》[8]中的相关标准将临床疗效分为完全缓解(目标病灶均消失)、部分缓解(目标病灶直径总和与治疗前比较降低30%及以上)、疾病稳定(所有目标病灶直径总和与治疗前比较降低不足30%,升高不足20%)、疾病进展(所有目标病灶直径总和与治疗前比较升高20%及以上)。疾病控制率为1减去疾病进展率的差,总缓解率为1减去疾病稳定率减去疾病进展率的差。(2)中医证候积分及功能状态:根据《中医病证诊断疗效标准》[8]中的相关标准于治疗前和治疗18周后对患者中医证候主症、次症进行评价,总分均3分,得分越高患者症状越严重;患者功能状态采用卡氏功能状态量表评估,得分越高功能状态越好。(3)肿瘤标志物及PI3K-Akt信号通路:采用酶联免疫吸附试验于治疗前和治疗18周后对患者血清癌胚抗原、糖类抗原199水平进行检测,试剂盒由上海纪宁生物科技有限公司提供;使用南京诺唯赞生物科技股份有限公司提供的RNA提取试剂盒提取患者外周血中总RNA,后逆转录,采用聚合酶链反应检测患者外周血PI3KmRNA、AktmRNA水平,试剂盒由上海通蔚实业有限公司提供。(4)肠道菌群:于治疗前和治疗18周后采集患者新鲜粪便2～3 g后稀释并接种于相关培养基上,使用法国生物梅里埃公司生产的VITEK 2 COMPACT全自动微生物鉴定系统对肠道菌群种类进行鉴定,以每克粪便湿重中菌群形成单位的对数值代表肠道菌群数量,统计患者乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、大肠杆菌数量。(5)生活质量:于治疗前和治疗18周后采用结直肠癌生活质量专用量表[10]评价患者生活质量,排尿便问题(40分)、性问题(8分)、体重下降(4分)属于症状领域,得分越高患者生活质量越差,身体形象(12分)、未来展望(4分)、性功能(12分)属于功能领域,总分越高患者生活质量越好。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

治疗18周后,扶正解毒组完全缓解2例,部分缓解24例,疾病稳定7例,疾病进展15例;化疗组部分缓解15例,疾病稳定8例,疾病进展25例。扶正解毒组疾病控制率及总缓解率(68.75%、54.17%)高于化疗组(47.92%、31.25%)(χ2=4.286,P=0.038;χ2=5.151,P=0.023)。

2.2 两组中医证候积分及功能状态

治疗18周后扶正解毒组主症、次症评分与治疗前比较降低,且低于化疗组(P<0.05);两组功能状态评分与治疗前比较升高,扶正解毒组高于化疗组(P<0.05)。见表1。

表1 两组中医证候积分及功能状态比较分)

2.3 两组肿瘤标志物及PI3K-Akt信号通路相关指标

治疗18周后两组血清癌胚抗原、糖类抗原199、外周血PI3KmRNA、AktmRNA水平与治疗前比较降低,且扶正解毒组低于化疗组(P<0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤标志物及PI3K-Akt信号通路比较

2.4 两组肠道菌群数量

治疗18周后两组乳酸杆菌、双歧杆菌数量与治疗前比较升高,且扶正解毒组高于化疗组(P<0.05);两组肠球菌、大肠杆菌数量与治疗前比较降低,且扶正解毒组低于化疗组(P<0.05)。见表3。

表3 两组肠道菌群比较

2.5 两组生活质量

治疗18周后与治疗前比较,两组排尿便问题、体重下降评分与治疗前比较降低,扶正解毒组低于化疗组(P<0.05);两组未来展望评分与治疗前比较升高,扶正解毒组高于化疗组(P<0.05)。见表4。

表4 两组生活质量比较分)

3 讨论

近年来,结直肠癌的发病率呈年轻化、阶梯式增长趋势,尽管近年来恶性肿瘤的临床治疗手段已经有了极大的进步,但患者生存率仍处于较低水平,结直肠癌患者常见死亡原因主要为淋巴结转移、局部复发、血行播散性转移等,因此寻找有效的治疗方法控制患者病情,预防肿瘤细胞复发或转移对提高患者生存率具有重大意义[11-12]。FOLFOX4是临床治疗结直肠癌最常用的化疗方法之一,其中亚叶酸钙不是化疗药,但对化疗药物有增效减毒作用,可促进化疗药物发挥抗肿瘤作用;奥沙利铂可通过与鸟嘌呤共价结合,抑制DNA合成和修复,促进肿瘤细胞凋亡;氟尿嘧啶可通过抑制胸苷酸合成酶来阻碍肿瘤细胞DNA合成,3种药物联合对于抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡具有较好的应用效果,但不能提高患者生活质量[13-14]。

中医典籍《疡医大全》认为:“肠者,大便下血也……饮食自倍,肠胃乃伤,阴阳不和,关格壅滞,热毒下注,血渗大肠……俗谓之肠风”,说明患者饮食不节、外感湿热、正气亏虚等因素使得脾肾亏虚,病邪留于肠腑,气机升降失衡,郁积成毒,进而引起气血阴阳亏虚;中医认为化疗药物属于“药毒”,其在杀伤肿瘤细胞的同时也对患者机体正气产生损伤,致使脾失升清、气血津液输布失常、胃失和降、气血生化乏源、血气不盈则正气不振[15-16]。扶正解毒汤中炙黄芪健脾补中,升阳举陷,益卫固表;北沙参养阴润肺,益胃生津;太子参补气生津,健脾益肺;党参补脾益肺,生津养血,其与前三者同为健脾益气之药,可补脾之亏虚;菟丝子补肾固精;山萸肉补益肝肾,收敛固涩;熟地补血滋阴,益精填髓;补骨脂补肾壮阳,固精缩尿,温脾止泻,其与菟丝子、山萸肉、熟地同为生精补肾之药,可补肾之亏虚;陈皮理气健脾,燥湿化痰;厚朴燥湿消痰,下气除满;木香行气止痛,调中导滞,其与陈皮、厚朴联合调理气机,助脾运化;白花蛇舌草清热解毒,利湿通淋;黄连清热燥湿,泻火解毒;莪术、三棱行气破血,消积止痛,化瘀散结;白术补气健脾,燥湿利水;白芍养血敛阴,平抑肝阳;当归补血活血;甘草益气补中,清热解毒,调和药性,全方健脾补肾,活血行气,燥湿解毒,补血生精,可有效改善结直肠癌患者临床症状,有助于患者病情控制[17-18]。本研究结果显示,扶正解毒组治疗18周后疾病控制率、总缓解率及功能状态评分均高于化疗组,主症、次症评分低于化疗组,进一步说明扶正解毒汤可改善结直肠癌患者中医证候及功能状态,疗效较好,可有助于患者病情控制。

PI3K-Akt信号通路与细胞增殖、代谢、凋亡等生命活动密切相关,因此其参与恶性肿瘤的发生和发展,其成员包括PI3K和Akt,两者均可通过影响相关活性物质的磷酸化修饰而影响结直肠癌肿瘤细胞的增殖和转移;而肿瘤标志物如癌胚抗原、糖类抗原199可评估肿瘤细胞增殖活性;此外,肠道菌群失调是结直肠癌患者主要临床表现之一,可影响患者消化功能,对其生活质量产生影响[19]。本研究结果显示,扶正解毒组治疗18周后血清癌胚抗原、糖类抗原199、外周血PI3KmRNA、AktmRNA水平、肠球菌、大肠杆菌数量及排尿便问题、体重下降评分低于化疗组,乳酸杆菌、双歧杆菌数量及未来展望评分高于化疗组,说明扶正解毒汤可有效调节结直肠癌患者PI3K-Akt信号通路,抑制肿瘤细胞增殖,降低肿瘤标志物水平,调节肠道菌群,提高患者生活质量。现代药理研究结果显示,炙黄芪可促进骨髓细胞分化,血红细胞形成,增强机体免疫功能,提高机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用;太子参、北沙参、党参均可调节机体免疫功能,提高机体抗肿瘤能力,其中党参还可抑制肿瘤浸润及肿瘤血管的生成,有效抑制肿瘤细胞转移;补骨脂可有效抑制肿瘤细胞增殖和转移;山萸肉可同时调节体液免疫和细胞免疫,白花蛇舌草可提高T淋巴细胞的杀伤能力,白芍可诱导特异性T淋巴调节细胞激活,有助于维持患者机体免疫功能平衡,白术可促进淋巴细胞转化,上述药物均可提高机体免疫功能而抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,因此可降低PI3K-Akt信号通路活性和肿瘤标志物水平;此外,白术可双向调控肠道活性,木香、厚朴可加快胃肠运动,促进胃肠排泄,因此可调节患者肠道菌群,提高患者生活质量[20-21]。