B细胞活化因子与小儿自身免疫性脑炎严重程度的相关性分析*

王 君,谭自明,张 美,罗 琼

新疆医科大学第一附属医院儿科中心,新疆乌鲁木齐 830000

自身免疫性脑炎起病急骤,病情发展快,以儿童、青少年较为常见,若未及时诊治,可累及肾脏、肝脏等多个脏器[1]。相关研究指出,大约80%的早期自身免疫性脑炎患儿在经过积极对症治疗后,可有效控制病情进展,获得良好的预后,但部分重症患儿在症状好转或病情稳定后,重新出现症状[2-3]。因此,积极寻求预测小儿自身免疫性脑炎严重程度的有效指标,对临床尽早诊治自身免疫性脑炎,阻碍疾病进展具有关键作用。B细胞活化因子(BAFF)是肿瘤坏死因子家族的重要成员,可促进B细胞成熟和分化,在自身免疫性疾病中具有重要作用[4]。有研究表明,BAFF与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫性疾病关系密切[5-6]。为了解BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度的关系,本研究通过比较自身免疫性脑炎和病毒性脑炎患儿脑脊液及血清BAFF水平,探讨BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度的关系,为临床诊治小儿自身免疫性脑炎提供一定参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究采用病例-对照的研究方法,根据疾病类型进行分组,将本院2020年1月至2022年6月收治的45例自身免疫性脑炎患儿作为病例组,另将本院同期收治的45例病毒性脑炎患儿作为对照组。

1.2入选标准 病例组入组标准:(1)符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[7]中自身免疫性脑炎的诊断标准为①急性或亚急性起病,具备1个或多个神经或精神症状;②脑脊液、神经影像学或电生理异常;③神经元表面抗原的自身抗体阳性;④排除其他病因引起的自身免疫性脑炎;(2)年龄4～10岁;(3)临床资料完整。

对照组入组标准为(1)符合《儿科学(第9版)》[8]中病毒性脑炎的诊断标准:①伴有持续发热、恶心呕吐、脑膜刺激征阳性等症状;②脑脊液检查发现病毒DNA或RNA;③血清学检查发现病毒特异性抗体;④脑组织活检或病理检查发现组织细胞核内包涵体;(2)年龄4～10岁;(3)临床资料完整。

病例组和对照组排除标准:(1)合并重要脏器功能异常,如心、肝、肾等;(2)合并其他免疫系统疾病,如紫癜、系统性红斑狼疮等;(3)合并恶性肿瘤;(4)合并血液系统疾病;(5)可遵医嘱完成各项检查。

本研究经过本院伦理委员会讨论通过。

1.3方法

1.3.1标本采集及BAFF检测 (1)脑脊液标本采集:入院后,采用腰椎穿刺的方式采集两组患儿脑脊液标本5 mL,将标本以4 000 r/min速率离心5 min,取上清液待测;(2)血液标本采集:入院次日,采集两组患儿清晨空腹外周肘静脉血10 mL,以2 000 r/min速率离心15 min,分离血清待测;(3)BAFF检测:采用酶联免疫吸附试验测定脑脊液及血清BAFF水平,试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.3.2一般资料采集 查阅病例组和对照组患儿电子病例档案,采集相关资料,(1)基线资料:性别、年龄、体重、临床特征。(2)实验室资料:主要为患儿入院后首次进行实验室检查时测得的白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞、白蛋白、脑脊液乳酸脱氢酶、脑脊液腺苷脱氨酶、促甲状腺激素。资料中白细胞计数、淋巴细胞计数及中性粒细胞采用全自动血细胞分析仪(迈克医疗,型号:F800)测得;脑脊液乳酸脱氢酶与腺苷脱氨酶采用连续监测法、酶速率法检测,试剂盒均由上海高踪医疗器械科技有限公司提供;白蛋白、促甲状腺激素采用全自动生化分析仪(普朗医疗,型号:PUZS-300)测得。(3)影像学资料:脑电图、磁共振成像检查结果(资料中脑电图检查结果可分为正常、轻度异常、中度异常和重度异常4个类型,磁共振成像分为正常、异常2个类型,脑电图及磁共振成像检查结果均由2名经验丰富的放射科医师共同评估)。

1.3.3小儿自身免疫性脑炎严重程度诊断标准 应用改良Rankin量表(mRS)[9]评估自身免疫性脑炎患儿入院时的病情严重程度,mRS总分为5分,0～3分为轻度,>3～5分为中重度。

2 结 果

2.1不同脑炎类型患儿一般资料对比 病例组临床特征为精神行为异常、认知障碍、癫痫发作、语言障碍、意识障碍占比高于对照组,临床特征为发热、恶心占比低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);病例组脑脊液及血清内BAFF水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);病例组于对照组其他资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同脑炎类型患儿一般资料对比[n(%)或

2.2不同病情程度自身免疫性脑炎患儿实验室资料及影像学检查资料对比 45例自身免疫性脑炎患儿经评估,病情程度为轻度28例,中重度17例;轻度组白细胞计数、中性粒细胞计数、mRS评分低于中重度组,白蛋白、脑脊液及血清BAFF水平高于中重度组,差异有统计学意义(P<0.05);两组淋巴细胞计数、脑脊液乳酸脱氢酶等资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同病情程度自身免疫性脑炎患儿实验室资料及影像学检查资料对比或n(%)]

2.3BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度的相关性 经Point-biserial相关性分析显示,脑脊液及血清BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度均呈负相关(r=-0.524、-0.562,P<0.05);见图1、2。

图1 脑脊液BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度 关系的散点图

图2 血清BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度关系的 散点图

2.4自身免疫性脑炎患儿脑脊液BAFF与血清BAFF的相关性 经Pearson相关性分析显示,自身免疫性脑炎患儿脑脊液BAFF与血清BAFF呈正相关(r=0.437,P<0.05)。见图3。

图3 脑脊液BAFF与血清BAFF关系的散点图

图3 脑脊液BAFF与血清BAFF关系的散点图

2.5BAFF对小儿自身免疫性脑炎严重程度的预测价值 以小儿自身免疫性脑炎严重程度作为状态变量(1=轻度,2=中重度),以脑脊液BAFF、血清BAFF作为检验变量,绘制ROC曲线,结果显示,脑脊液BAFF、血清BAFF预测小儿自身免疫性脑炎严重程度的AUC均>0.7,均具有良好的预测价值。见表3。

表3 BAFF对小儿自身免疫性脑炎严重程度的预测价值

3 讨 论

小儿自身免疫性脑炎是一种特殊的脑炎类型,发病机制至今尚未完全阐明,一般认为与肿瘤、感染等因素有关[10]。现阶段,临床多采用磁共振成像、脑电图等方式评估自身免疫性脑炎患儿病情的严重程度,但磁共振成像在检查过程中易出现异常信号影,不利于操作者对患儿病情严重程度作出评估[11];脑电图是脑炎的辅助检查手段,但部分早期自身免疫性脑炎患儿在进行脑电图检查时,可无明显异常表现,应用存在一定局限[12]。因此,仍需探寻其他更为可靠的指标评估小儿自身免疫性脑炎患儿病情严重程度。

BAFF主要由单核细胞、树突状细胞及T细胞产生,具有促进B细胞增殖、分化与生存的作用,其水平降低可导致B细胞不能产生足够的免疫球蛋白,造成机体免疫缺陷;BAFF水平升高又可分泌过多的抗体,诱发多种自身免疫性疾病[13]。有大量研究证实BAFF与自身免疫性疾病有关,如冯永民等[14]研究指出,嗜碱性粒细胞可通过BAFF活化自身反应性B细胞,产生多种抗体,参与活动性系统红斑狼疮的发生、发展过程;朱万红等[15]研究表明,血清BAFF水平降低,可加重紫癜性肾炎患儿肾脏受累程度,加剧病情进展;国外也有研究指出[16],监测BAFF水平变化,有助于预测类风湿性关节炎的发生。然而,目前尚无研究证实BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度有关。

本研究发现,自身免疫性脑炎患儿脑脊液及血清内BAFF水平低于病毒性脑炎患儿,将自身免疫性脑炎患儿按照病情严重程度分组,结果显示轻度组脑脊液及血清中BAFF水平高于中重度组。自身免疫性脑炎和病毒性脑炎的发病机制不同,自身免疫性脑炎主要由自身免疫反应介导引起,病毒性脑炎则是由病毒感染所致,而病毒感染可诱发炎症反应,刺激BAFF分泌,从而引起脑脊液及血清内BAFF水平升高[17]。同时,自身免疫性脑炎患儿由于免疫功能异常,体内会生成过多的BAFF抗体,BAFF细胞因子与BAFF抗体结合后,会使脑脊液及血清中BAFF细胞因子水平降低,因此自身免疫性脑炎患儿脑脊液及血清内BAFF水平低于病毒性脑炎患儿[18]。此外,本研究经Point-biserial相关性分析显示,BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度呈负相关,且对小儿自身免疫性脑炎严重程度具有较高的预测价值。这是因为BAFF与其相应抗体结合后,可导致机体各器官的免疫复合物沉积,而这些沉积的免疫复合物可激活人体补体免疫,将巨噬细胞、嗜中性粒细胞等吸引到组织中,损伤机体多个器官,导致患儿病情加重[19-20];同时,BAFF与BAFF抗体结合后还可导致外周体液免疫系统处于异常活跃状态,降低调节性B细胞功能,损害机体免疫功能,加剧自身免疫性脑炎患儿病情进展[21-22]。因此,BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度密切相关。

此外,本研究经一般资料、影像学检查资料对比发现,自身免疫性脑炎和病毒性脑炎患儿的临床特征存在明显差异,不同病情程度自身免疫性脑炎患儿磁共振成像及脑电图检查结果无差异。病毒性脑炎主要由单纯疱疹病毒感染引起,单纯疱疹病毒主要经过粪便-口途径传播,因此多数患儿临床特征为腹泻、恶心、发热等[23];自身免疫性脑炎患儿由于体内免疫功能异常,机体会产生特异性抗体,而抗体具有一定的毒性,可损伤中枢神经系统,导致患儿出现癫痫、精神异常等症状[24]。此外,虽然大部分自身免疫性脑炎患儿伴有癫痫症状,但仅有少数脑电图可见痫样放电,故通过脑电图评估自身免疫性脑炎患儿病情严重程度的准确性欠佳。磁共振成像在诊断自身免疫性脑炎时易出现异常信号影,影响临床对患儿病情程度的评估,因此检查结果特异性较低。

需要说明的是,本研究仅能证明BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度有关,并不能证明BAFF水平变化会影响自身免疫性脑炎患儿病情进展。采用病例-对照的研究方法,在获取既往病毒性脑炎与自身免疫性脑炎患儿病例信息时,会受到回忆偏倚的影响,还需后续研究不断完善。

综上所述,BAFF与小儿自身免疫性脑炎严重程度有关,监测BAFF水平变化对临床预测自身免疫性脑炎患儿病情严重程度具有重要作用。