泪小点周围眼轮匝肌注射肉毒毒素治疗干眼症患者的短期随访研究

岳千秋 闫嘉纹 张沛沛

河南省舞钢市人民医院眼科 462500

干眼症(Dry eye disease,DED)是指由任何原因引起的泪液质量或量异常或动力学异常,导致泪膜稳定性下降,并伴有眼部不适和眼表组织病变特征,常表现为眼疲劳、异物感及干涩感等症状[1]。据调查,我国DED患病率约21%～30%,且随着年龄增大、隐形眼镜使用增加及视频终端发展,患病率呈逐年上升趋势[2]。普拉洛芬滴眼液为目前治疗DED常用药物,虽可有效控制眼表炎症反应,改善临床症状,但停药后症状易反复。因此,临床期待能有更安全、单次效果更持久的方法来治疗DED。肉毒毒素为大分子蛋白毒素,可通过减少神经末梢及神经肌肉连接处神经递质乙酰胆碱释放,引起化学性去神经作用[3]。现阶段,肉毒毒素常被用于眼周除皱、眼睑痉挛等,但其用于治疗DED国内鲜有报道。鉴于此,本研究创新性尝试将肉毒毒素及普拉洛芬滴眼液联合应用于DED患者,从泪膜稳定性指标、临床症状改善程度等方面分析联合效果,以期为临床治疗提供思路。报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为前瞻性研究,并遵循随机对照研究标准。选取我院2020年2月—2022年2月收治的84例DED患者,以随机数字表法分为观察组、对照组,各42例。对照组男26例,女16例;年龄22～58岁,平均年龄(35.74±4.28)岁;症状严重程度:轻度14例,中度21例,重度7例;BMI20.4～25.6 kg/m2,平均BMI(22.95±1.12)kg/m2。观察组男24例,女18例;年龄22～56岁,平均年龄(34.57±4.15)岁;症状严重程度:轻度13例,中度20例,重度9例;BMI20.2～25.7 kg/m2,平均BMI(23.04±1.15)kg/m2。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 (1)纳入标准:符合DED诊断标准[4],伴有视疲劳、流泪、异物感、畏光、烧灼感、疼痛、干燥感等,角膜荧光素染色阳性,乳铁蛋白减少或液渗透压增加;患者及家属知晓本研究,并签署知情同意书;可接受随访者;具有完全行为与认知能力;均为单眼。(2)排除标准:合并其他眼部疾病者,如角膜溃疡、眼睑痉挛、活动性角膜炎;沟通障碍;患有严重精神疾病;肝肾功能障碍及其他系统严重器质性疾病者;先天性无泪腺者;近6个月内注射肉毒毒素;对本研究相关药物过敏者。

1.3 方法 对照组给予普拉洛芬滴眼液(国药准字H20093827,山东海山药业有限公司),1滴/d,4次/d,连续治疗3个月。观察组在此基础上给予肉毒毒素(国药准字S10970037,兰州生物技术开发有限公司),取100 U肉毒毒素溶于4mL生理盐水,对患眼施行局部麻醉,选取上眼轮匝肌内外侧、下眼轮匝肌外侧8～10个注射点,常规消毒后,以30G针头注射器行皮下注射,回抽无血后,推注0.1mL肉毒毒素,每3个月注射1次。治疗3个月后比较疗效。

1.4 观察指标 (1)比较两组临床疗效。治愈:干涩症状消失,基础泪液分泌试验(SIt)>10mm,裂隙灯显微镜检查显示完全正常;显效:干涩症状显著改善,SIt>5mm,裂隙灯显微镜检查显示显著缓解;有效:干涩症状有所缓解,SIt<5mm,裂隙灯显微镜检查显示有所缓解;无效:未达上述标准。总有效率=1-无效率。(2)比较两组临床症状改善程度。由我院自制调查问卷,对眼睛干涩感、疲倦感、视物模糊及异物感等临床症状进行计分,按照症状无、轻、中、重程度,以0、2、4、6分表示。(3)比较两组染色和中央泪河高度(TMH)、泪膜破裂时间(BUT)、SIt。TMH:采用Keratograph 5M眼表综合分析仪拍摄双眼泪河图像,并对瞳孔中央正下方泪河高度进行测量;SIt:取5mm×35mm滤纸,一端反折5mm,轻轻置于被检者下睑结膜囊中1/3交界处,另一端自然下垂,嘱患者向下看,5min后取下滤纸,测湿长;BUT:采用Kerato-graph 5M眼表综合分析仪,取坐位,双眼平视前方,中心位点对准瞳孔,瞬目2次后维持睁眼状态,系统首次BUT,即为BUT。(4)比较两组维甲酸诱导蛋白6(STRA6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。采集相应泪液,以酶联免疫吸附法测定。(5)比较两组不良反应,包括结膜充血、眼睑皮肤炎症、眼睑皮肤瘙痒等。

2 结果

2.1 疗效 观察组总有效率为95.24%,高于对照组的80.95%(χ2=4.087,P=0.043<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 临床症状改善程度 治疗后,两组干涩感、疲倦感、视物模糊、异物感评分低于治疗前,且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床症状改善程度比较分)

2.3 泪膜稳定性指标 治疗后,两组TMH、BUT、SIt高于治疗前(P<0.05);与对照组相比,观察组治疗后TMH、BUT、SIt上升趋势更为明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组泪膜稳定性指标比较

2.4 炎症指标 治疗后,两组STRA6、IL-1β、TNF-α水平低于治疗前(P<0.05),且观察组改善幅度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两炎症指标比较

2.5 不良反应 治疗期间,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.138,P=0.710>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

DED为泪膜及眼表疾病常见类型,近些年,随着生活方式转变以及信息技术和快速老龄化进程推动,其已成为我国严重公共卫生问题。相关研究指出,DED患者泪膜稳定损伤尤为明显,由于睑板腺功能障碍,使得泪膜稳定性下降,加快泪液蒸发,出现眼干、眼痛等[5]。现阶段,临床治疗DED并无特效药物,主要以改善眼部不适、保护视功能、恢复眼表正常解剖结构为主,普拉洛芬滴眼液为非甾体类抗炎药,可从抑制炎症反应、改善角结膜细胞功能等方面缓解DED症状,但仅限于改善临床症状,难以彻底治愈,极易复发。现阶段,如何提高DED治疗效果已成为眼科临床工作者关注焦点。

肉毒毒素是一种高效肌肉松弛剂,局部注射后,药物会弥散于肌肉组织,并通过与乙酰胆碱相结合,抑钙离子内流以及乙酰胆碱释放,促使肌肉松弛麻痹,降低肌肉收缩能力。李芳芳等[6]研究指出,局部注射肉毒毒素A可麻痹眼轮匝肌,减轻下眼睑对眼球压迫,抑制眼表炎症反应,进而促进角膜上皮及眼表炎症修复。本研究通过对照发现,与单用普拉洛芬滴眼液相比,联合肉毒毒素治疗临床症状改善更为明显,TMH、BUT、SIt等泪膜稳定性指标明显上升,总有效率提高,说明联合泪小点周围眼轮匝肌注射肉毒毒素能进一步促进DED症状恢复,增强泪膜稳定性,与Choi MG等[7]研究结果一致。其可能是由于局部注射肉毒毒素后,眼轮匝肌麻痹及肌肉收缩乏力导致瞬目时泪小管泵出泪液功能减弱,泪液排出减少,从而延长泪液滞留于结膜囊内时间;同时,下睑张力降低,下泪小点未能贴紧泪湖,泪小点暂时性外翻,导致泪小管虹吸作用减弱,进而减少泪液排出。

炎症反应及眼表改变等多个病理过程参与DED发生发展,已有相关研究证实,DED患者IL-1β水平明显高于健康人群,其水平升高可抑制神经递质释放,减少泪液分泌,进而诱发DED[8]。TNF-α为DED关键影响因子之一,泪液中炎症介质增加可破坏泪膜稳定性,加重眼表损伤。STRA6在角膜炎症级新生血管生成过程中具有重要作用。本文结果显示,观察组治疗后血清IL-1β、STRA6、TNF-α水平低于对照组。分析认为:下泪小点周围注射肉毒毒素后,下睑张力降低,眼球、眼睑之间剪切力下降,减小眼睑对眼球摩擦力,进而减轻结膜上皮、角膜微创伤及摩擦,抑制眼表炎症反应;泪液中具有多种溶菌酶,随着泪液滞留于结膜囊内时间延长,可进一步修复眼表和角膜上皮炎症。另两组不良反应发生率相似,提示泪小点周围眼轮匝肌注射肉毒毒素联合普拉洛芬滴眼液不增加不良反应,具有一定安全性。

泪小点周围眼轮匝肌注射肉毒毒素治疗DED效果显著,可改善眼表炎症,提升泪膜稳定性,有效缓解病情,安全可靠。由于样本量有限,未根据DED病情程度进行系统分类,后期将依据病情程度,确定更加精细化、个性化注射剂量、频率和浓度。