益气活血中药对化疗患者心脏功能的影响

张学伟,赵 云,徐建伟,赵 静

(1.泰安市肿瘤防治院,山东 泰安 271000;2.山东省泰山医院,山东 泰安 271000)

恶性肿瘤与心血管疾病具有某些共同的发病危险因素及发病机理[1]。随着人口老龄化不断加剧,肿瘤、心血管疾病共患患者数逐年增加。几乎所有的抗肿瘤治疗手段均可导致不同程度的心血管并发症,随着肿瘤患者生存期不断延长,抗肿瘤治疗相关的并发症尤其是心血管毒性逐渐增加并成为影响患者生存的重要问题[2]。因此,探讨肿瘤治疗相关心血管毒性(CTR-CVT)的机制及临床表现,寻找合适的检测方法及防治方案,对改善肿瘤患者预后,延长生存期具有重要意义。本研究探讨了CTR-CVT的早期监测指标及益气活血类中药对CTR-CVT的预防作用。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2019年1月至2022年1月本院行抗肿瘤治疗且经病理学诊断确诊的恶性肿瘤患者40例,将其按照1∶1比例随机分为对照组及治疗组。治疗组中男18例,女2例;年龄46～73岁,平均(62.40±7.76)岁。对照中男17例,女3例;年龄49～76岁,平均(63.20±7.01)岁。本研究经院医学伦理委员会审批同意,患者知情同意。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.1.2诊断标准 (1)中医辨证诊断标准:参照2021年国家中医药管理局/国家卫生健康委员会发布的《中医临床诊疗术语第2部分:证候》[3],符合气虚证及血瘀证表现。气虚证表现:主证为短气,乏力,神疲,脉虚;次证为自汗,懒言,舌淡。血瘀表现:主证为刺痛,痛有定处,拒按,脉络瘀血,局部包块,皮下瘀斑,舌质紫暗或有瘀斑和瘀点,脉涩或沉弦;次证为肌肤甲错,肢体麻木,狂躁,善忘。同时符合主证2项或主证1项加次证1项即可确诊。(2)西医诊断标准:恶性肿瘤的诊断标准参照中国临床肿瘤学会关于食管癌、肺癌、下咽癌的诊疗指南,分期标准参照国际抗癌联盟关于食管癌、肺癌、下咽癌的TNM分期标准。所有患者均经组织病理学确诊。

1.1.3纳入及排除标准 纳入标准:(1)病理确诊的食管癌、肺癌、下咽癌,首选化疗或需要化疗治疗;(2)年龄>20～<80岁;(3)KPS评分大于或等于70分,一般状况良好,无化疗禁忌;(4)白细胞(WBC)大于或等于4.0×109/L,中性粒细胞(NEUT)大于或等于2.0×109/L,血红蛋白(Hb)大于或等于110 g/L,血小板(PLT)大于或等于100×109/L;(5)预计生存期大于6个月;(6)中医辨证属气虚血瘀证;(7)无明显进食梗阻症状,至少可进半流质饮食;(8)知情同意。排除标准:(1)中医辨证不属血瘀证或有明显出血倾向;(2)存在明显进食梗阻症状或无法进食;(3)拒绝参与临床试验。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者均完成2个周期的化疗治疗(21 d为1个周期)。对照组接受多西他赛(0.5毫升∶20毫克/支,江苏恒瑞医药,75 mg/m2,第1天)/紫杉醇酯质体(30毫克/支,南京绿叶制药公司,135 mg/m2,第1天)+顺铂(6毫升∶30毫克/支,江苏豪森药业公司,75 mg/m2,第1天)/卡铂(10毫升∶100毫克/支,齐鲁制药公司,浓度-时间曲线下面积为5～7,第1天)方案化疗。治疗组在化疗基础上联合益气活血为基本原则的组方中药或中成药。中药处方:人参10 g、黄芪30 g、炙甘草9 g、麦冬20 g、五味子15 g、当归15 g、丹参15 g、桂枝9 g、川芎12 g、三七3 g、冰片0.3 g。以上中药除冰片外水煎400 mL,将冰片兑入汤剂中冲服,每次口服200 mL,每天2次,于化疗当天开始。

1.2.2观察指标 (1)心肌酶谱:α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷草转氨酶(AST)。(2)B型脑钠肽(BNP)。(3)肌钙蛋白Ⅰ(CTNⅠ)。(4)左心室射血分数(LVEF)。(5)相关心电图指标。(6)心血管不良事件:参考纽约心脏协会关于心脏功能的评估或不良事件常用术语标准,具体包括急性冠脉综合征、心绞痛、心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、心脏传导及节律异常、心脏瓣膜疾病、心包疾病、血压异常等。在化疗前及2周期化疗后对2组进行分析。

2 结 果

2.12组心肌酶谱指标及BNP、CTNⅠ水平比较 2组化疗前CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、AST、BNP、CTNⅠ水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。对照组化疗后CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、BNP水平高于化疗前,AST、CTNⅠ低于化疗前,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组化疗后α-HBDH、LDH、BNP、AST、CK、CK-MB、CTNⅠ水平与化疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,2组BNP、α-HBDH、LDH水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),但AST、CK-MB、CK、CTNⅠ水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组心肌酶谱指标及BNP、CTNⅠ水平比较 [M(P25,P75)]

2.22组LVEF水平比较 治疗组、对照组化疗前LVEF水平分别为(64.500±3.550)、(64.700±3.600)%,二者比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组、对照组化疗后LVEF水平分别为(64.800±2.530)、(62.950±3.190)%,与化疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,2组LVEF水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.32组心肌酶谱、心电图等异常及心血管不良事件发生情况比较 2组化疗后心肌酶谱、BNP水平、CTNⅠ水平异常情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。化疗后,2组心电图改变主要表现为房室传导阻滞、房早及室早、QRS波形改变、QT间期变化、T波异常、ST-T异常等,均未发生明显的心率及节律改变。2组化疗后心电图异常情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后,2组心血管不良事件主要表现为心脏传导及节律异常、血压异常、胸闷、胸痛、心悸、BNP水平升高、CTNⅠ水平升高等,均未发生急性冠脉综合征、心肌梗死、心力衰竭等严重心血管不良事件。2组化疗后心血管不良事件发生情况比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 2组心肌酶谱、BNP水平、CTNⅠ水平异常情况比较(n)

表4 2组心电图异常及心血管不良事件发生情况比较(n)

3 讨 论

几乎抗肿瘤治疗药物都可以造成心血管毒性[4-5],抗肿瘤治疗对心脏的损伤主要集中在心肌细胞和传导系统,进而影响到心脏传导功能及整体心功能[6]。2022年,《欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南(2022版)》对CTR-CVT的定义、心血管风险动态评估方法、肿瘤治疗过程心血管健康监测方法等进行了详细阐述[7]。指南推荐应综合患者临床资料、血清生物标志物、心电图、超声心动图、心脏磁共振成像(MRI)等对CTR-CVT的相关风险进行评估与管理。心脏超声及心脏MRI在心功能检测及心肌损害评估中具有重要意义,但其操作要求较高、费用较高,且人为误差和机器误差均会影响心功能评估的准确性[5,8-9]。血清生物标志物、心电图是仍然是临床监测心血管毒性最常用的方式,虽然其特异度和准确度较低,但操作简单、重复性高、经济性好,临床应用广泛。CTNⅠ和BNP是目前比较公认的监测CTR-CVT的血清生物标志物[10-11],但其诊断标准和阈值尚未确定,且检测时间点也上未获得统一的认识。心肌酶广泛存在于肝脏、肾脏和骨骼肌中,这些部位的损伤也会造成心肌酶的改变,单独应用心肌酶谱检测心脏功能的特异度和灵敏度较低,但联合BNP、CTNI等指标监测心血管毒性仍具有重要参考价值[12]。

CTR-CVT的防治并没有公认的标准诊疗方案,目前主要遵循非肿瘤患者心血管疾病诊疗指南,但其并不完全与非肿瘤患者心血管疾病相同,因此常规治疗方案可能效果有限。右丙亚胺、氨磷汀、左卡尼汀、卡维地洛、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及他汀类药物等广泛应用于CTR-CVT的防治,但临床疗效并未获得肯定。改变药物剂型比如通过脂质体包封修饰是降低蒽环类药物心血管毒性的重要手段;运动治疗和心脏康复方案可能具有改善心脏功能、预防和减轻CTR-CVT的作用;埋藏式心脏复律除颤器和植入心脏再同步化治疗在CTR-CVT防治方面有少量报道,但临床证据有限[5,13-14]。

CTR-CVT的临床症状大多表现为心慌、胸闷,甚至胸痛,一般将其归属于中医“心悸”“胸痹”病范畴,病因主要以体虚及药食不当为主,体虚为内因,药物毒邪为外因。肿瘤患者大多年龄较大、体弱或先天禀赋不足[15],久病伤正,心气亏虚,而抗肿瘤治疗药物毒邪会进一步耗伤心气、脾胃,导致气血生化功能降低,气血阴阳亏虚,脏腑功能紊乱。心主血脉,心气亏虚,气之推动及温煦作用失司,不能促进血液在脉道中顺利运行,日久而成瘀,血脉瘀阻,不通则痛,其病机为正气亏虚,心脉瘀阻,病位在心,病性为本虚标实[16]。作者在总结前人经验基础上,结合临床诊疗经验,以益气活血为组方原则,制订益气活血方,在治疗心血管疾病方面取得显著疗效。方中人参、黄芪为君药健脾补气;当归、丹参、川芎、三七为臣药,行气活血,化瘀通络;桂枝温通经脉,助阳化气,冰片辛香走窜,通窍止痛,共助君药补气行气,活血化瘀;麦冬养心滋阴,五味子益气生津,补肾宁心,并防止行气活血药物伤及心气心阴;炙甘草益气复脉,调和诸药。组方紧扣气虚血瘀的病机,补气养心,活血化瘀,气行则血行,脉络通畅,心气平和。

现代药理学研究结果显示,黄芪中的多种成分可以通过促进一氧化氮合成及抑制血小板黏附、白细胞激活和血管平滑肌细胞增殖等改善心肌缺血,从而减轻氧化应激造成的心肌损伤[17-18]。人参皂苷Rg5具有优异的血管紧张素转换酶抑制活性,并可能通过调节机体氨基酸代谢和脂肪代谢来改善心率,减轻外周静脉充血和心脏扩张,增大心排血量[19];人参皂苷Rg3可能通过调节心肌能量代谢、抑制心肌肥大和纤维化,从而抑制心力衰竭(HF)进展[20]。甘草能够改善心肌细胞的间质纤维化程度,抑制异丙肾上腺素诱导的HF大鼠心肌细胞凋亡[21]。三七总皂苷具有抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡、抗凝和抗血小板形成、促血管生成、扩张血管、调节脂质代谢作用,其通过增加心肌血流量、抑制心室重塑、减轻心肌缺血来改善心功能[22]。丹参通过扩张血管、抑制炎性反应和心肌细胞凋亡、保护线粒体功能以维持心肌细胞功能,抑制心肌纤维化[23]。当归挥发油及有机酸能够通过多种途径发挥心脏保护作用[24]。川芎嗪可以保护异丙肾上腺素诱导的小鼠急性心肌缺血细胞,减少氧化应激引起的损伤,从而提高抗氧化能力[25]。麦冬中的麦冬多糖可抗心肌缺血、麦冬皂苷D抗心肌损伤,麦冬总皂苷具有抗心肌损伤及抗心律失常等作用[16]。

本研究结果显示,对照组化疗后CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、BNP水平高于化疗前,AST、CTNⅠ水平低于化疗前,差异无统计学意义(P>0.05)。这可能与本研究的检测时间超过了上述指标的代谢时间相关(3～14 d)。本研究结果显示,治疗组化疗后α-HBDH、LDH、BNP、AST、CK、CK-MB、CTNⅠ水平与化疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组化疗后BNP、α-HBDH、LDH水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);2组化疗后LVEF水平及心血管不良事件发生情况比较,差异有统计学意义(P<0.05)。提示心肌酶谱、BNP、CTNⅠ可以作为监测化疗后患者心功能损伤的指标,但监测时机和频率必须综合考虑标志物本身及特定肿瘤治疗的特点。益气活血的中药在一定程度上具有预防和减轻CTR-CVT的作用,可以改善患者心脏功能,尤其在改善BNP、LVEF水平及减少心血管不良事件方面具有显著作用。既往研究结果显示,在化疗过程中采用益气活血类中药及中成药能有效改善化疗带来的心功能下降、LVEF水平下降、心电图异常及生物学指标异常[26]。本研究结果同样提示了中医药干预在减轻化疗引起的心脏毒性、改善患者心脏功能方面具有积极作用。既往研究主要聚焦于预防蒽环类药物心血管毒性的研究,关于中药改善紫杉醇类药物心血管毒性的研究较少见,本研究进一步丰富了益气活血类中药在防治CTR-CVT方面的临床数据,对指导临床诊疗具有重要意义。

综上所述,心肌酶谱、BNP、CTNⅠ可以作为CTR-CVT的早期监测指标。益气活血类中药在一定程度上具有预防CTR-CVT的作用,其可以改善患者心脏功能及BNP、LVEF水平,降低心血管不良事件发生率。本研究入组病种比较单一,病例数量较少,未进一步区分不同剂型紫杉醇类药物及不同铂类药物对患者心脏功能的影响。因患者配合度问题,本研究选择的检测节点为2周期化疗后、第3周期化疗前,而心肌酶谱、CTNⅠ的代谢时间大部分为3～14 d,这可能是导致部分数据未能表现出显著差异的主要原因。