非酒精性脂肪性肝炎促进原发性肝癌的病因与防治策略

李 于，温 剑，2

1.中国科学院上海营养与健康研究所中国科学院营养代谢与食品安全重点实验室，中国科学院大学（上海200030）；2.西南医科大学附属医院肝胆外科（泸州 646000）

肝癌是全球第三大癌症死亡原因[1]。肝癌的主要病因是乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[2]。随着对乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎规范化治疗的普及，病毒性肝炎导致肝癌的发生比例正在逐渐下降。最近的研究发现，NASH是导致原发性肝癌增长最快的致病因素，占总患病人数的13%～38.2%，成为原发性肝癌发生不容忽视的因素[3]。如何解决代谢性危险因素所致的肝癌已成为肝癌防治的重点工作。但现阶段仍然缺乏针对NASH 相关原发性肝癌的临床诊疗指南，本文将对NASH 导致原发性肝癌的发病机理进行分析，并提出NASH 相关原发性肝癌的防治策略。

1 NASH促进原发性肝癌发生的病因

1.1 肥胖

肥胖无论是作为独立的危险因素还是辅助因素，都对原发性肝癌的发生有重要的促进作用。体重指数（body mass index，BMI）为35.0 kg/m2或以上的男性死于肝癌的风险比BMI 正常（18.5～25.0 kg/m2）的男性高4.5 倍[4]。除了BMI 本身，成年期体重增加会使原发性肝癌的风险增加2.5倍[5]。在NASH向原发性肝癌的转变过程中，肥胖也促进该病程的发展。肥胖人群中NASH 的患病率约为20%～30%[6]，而NASH 患者中肥胖的比例可高达60%～80%[7]，NASH是肥胖患者中肝脏疾病的最常见形式。肥胖患者大多伴有胰岛素抵抗，加剧NASH患者的糖代谢异常，特别是高胰岛素血症促进肝癌细胞的增殖和转移[8]。肥胖患者的脂肪细胞分泌大量瘦素、抵抗素和内脂素等促炎因子，不仅促进NASH的发展，而且加速肝细胞癌变的进程[9-11]。其中以肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）为代表的炎性因子已经被认为是导致NASH向原发性肝癌进展的生物学标记因子[12]。此外，肥胖还能直接影响肝细胞中信号转导和转录激活物1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT-1）与信号转导和转录激活物3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT-3）的表达，促进肝脏T 细胞浸润、肝纤维化形成，促进原发性肝癌的形成[13]。因此，肥胖是NASH导致原发性肝癌最直接，也是最容易观察到的原因之一。

1.2 脂代谢紊乱

在肝脏从正常健康状态向脂肪肝和原发性肝癌的进展过程中，血液中的脂肪酸（fat acid，FA）发生动态变化，例如一些饱和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）和单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA）在疾病进展过程中增加[14-15]，而原发性肝癌患者的血清中多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）水平下降[16]，说明脂代谢紊乱参与了脂肪肝向原发性肝癌的发展。脂代谢紊乱引起原发性肝癌的原因主要包括直接抑制肝细胞生长和间接影响肿瘤微环境两个方面。脂质代谢紊乱导致脂肪沉积，过多的脂肪沉积可以引起氧化应激和线粒体功能障碍，引起细胞损伤和死亡，而肝细胞为继续增殖和生存，选择抗凋亡程序和突变，诱导肝癌的发生[17]。在长期的脂代谢紊乱过程中，肝细胞发生脂质重塑的同时也改变了基因表达谱，促进了肝细胞增殖和肝细胞癌的发生[18]。脂肪酸代谢异常会产生活性氧，这些氧自由基可能对DNA、RNA和蛋白质等产生氧化损伤，将进一步影响一些肿瘤抑制基因的表达，增加肝癌发生的风险[19]。非酒精性脂肪性肝病患者体内积累的亚油酸会打乱线粒体功能，从而比棕榈酸等其它自由脂肪酸更容易引起氧化损伤，并介导肝内CD4+T 淋巴细胞的选择性丢失，抑制适应性免疫，有利于肝癌的发生[20]。脂代谢紊乱可能导致胰岛素抵抗、炎症反应和细胞损伤，影响基因表达和代谢途径，从而增加癌变的风险[21-22]。此外，脂肪代谢紊乱能影响激素系统，通过神经调解素4（neuregulin 4，NRG4）和雌激素等激素作用于肝细胞，增加肝癌的发生率[23-24]。脂代谢紊乱是肝细胞癌变的多种原因和机制之一，通过影响炎症反应、细胞损伤、基因表达和代谢途径等过程，提供癌细胞的生长环境，助长了肝癌细胞的生长，增加肝癌发生的风险。

1.3 慢性炎症

NASH 患者肝脏的病理改变除了肝细胞脂质沉积外，慢性炎症也是其重要特征。发展到NASH 阶段的肝脏长期处于慢性炎症环境中，肝细胞会产生大量的氧自由基和其他活性氧物质，这些物质可以使DNA 发生氧化损伤，加速基因突变，进而导致癌变[25]。此外，慢性炎症会导致肝脏内肝细胞数量减少、肝胆管受损等情况，这些现象都会让免疫系统出现失衡状态。研究发现NASH 可以影响CD4+和CD8+T 细胞的功能，促进肝癌的发生和发展，甚至降低针对程序性死亡-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的免疫治疗效果[22，26]。慢性炎症导致肝细胞的肥大、增生及凋亡异常，进而导致肝细胞数量失衡，癌细胞容易大量扩散[27]。由此可见，慢性炎症对肝脏免疫环境的影响更为突出，提示在治疗NASH 相关肝癌时需要特别关注抗炎治疗。

1.4 肝纤维化和肝硬化

肝硬化发展成为肝癌是最常见的病理过程，而随着NASH发展，脂代谢紊乱对肝细胞持续造成损伤，使得肝细胞反复发生死亡和修复，并分泌趋化因子和OPN 等蛋白，激活肝星状细胞，促进肝脏的纤维化[28]。纤维化和硬化的肝脏组织不仅会导致正常肝细胞的死亡和功能丧失，还会引起慢性炎症和氧化应激，进而增加肝癌的发生风险[29]。同时，纤维化和硬化的肝脏组织会影响代谢过程，使得代谢产物积累，加剧肝脏的代谢紊乱，从而增加肝癌的患病风险[30]。肝纤维化和肝硬化是肝脏代谢紊乱、慢性炎症等因素导致的肝脏病理改变，而肝脏发生纤维化和肝硬化会进一步使肝脏功能恶化，加重肝脏的代谢紊乱和炎症等致病因素，最终可能导致肝癌的发生。由此可见，如何打破肝纤维化、肝硬化与NASH相互促进的这个恶性循环过程，逆转肝纤维化和肝硬化将成为治疗NASH 相关肝癌的难点。

1.5 酸碱平衡改变

NASH 导致的内环境紊乱引起体内pH 值的改变，从而干扰各种代谢途径，增加NASH 转化为肝癌的风险。脂肪肝时，肝脏无法处理过多的脂肪，会产生大量的酮体，引起酮症酸中毒，导致血液pH 值下降[31]。此外，脂肪肝患者常常因为食欲不振、饮食过于单一等原因导致低氯血症，进而出现水杨酸在肾脏中重吸收，增加排泄的碳酸氢根离子，引起碱中毒[32]。这种酸碱平衡紊乱使NASH的程度恶化，进一步促进肝癌的发生。

2 NASH相关原发性肝癌的防治策略

2.1 保持健康的生活方式

肥胖是NASH 的主要危险因素之一，饮食习惯和运动习惯异常是导致肥胖的重要危险因素，因此保持健康的生活方式也成为预防NASH相关原发性肝癌的重要方法。高脂饮食和高碳水饮食能诱导肝脏中IL-6和TNFα 的表达，激活转录因子ChREBP，诱导脂肪肝的形成，促进肝癌的发生[33-34]。合理饮食可以控制体重，减少脂肪在体内的积累，改善血脂、血糖等代谢异常的风险[35]。欧洲NAFLD 指南推荐使用地中海饮食，对血糖指标、心血管风险指标、人体测量变量、血脂谱、肝内脂肪含量和肝损伤严重程度指标都有改善作用[36-37]。因此，培养健康饮食习惯成为预防NASH 及NASH相关肝癌的基本策略。另一方面，控制体重可以减少脂肪在体内的过度积累，从而预防和治疗NASH[38]。适当的运动可以帮助减轻体重、控制血糖、血脂等代谢异常，从而预防和治疗NASH[39]。运动也能通过改善肝细胞线粒体功能，较少自噬的发生，阻断脂肪肝的进程，预防NASH相关肝癌的发生[40-41]。欧洲的一份前瞻性研究报告指出每周保持2 h 以上的剧烈运动可显著减低原发性肝癌的发生率[42]。NASH是糖、脂代谢紊乱所致的疾病，与生活习惯密切相关，从能量摄入和能量消耗两个方向进行干预是阻断NASH进一步发展为原发性肝癌的最佳方法。

2.2 药物治疗

针对NASH 导致原发性肝癌的病因，可以采用对应的药物进行治疗。抗氧化剂：维生素C和维生素E等抗氧化剂可以减少自由基的产生，减轻肝脏炎症和纤维化等症状，从而阻断NASH向肝癌的转变[43]。胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类和利拉鲁肽等胰岛素增敏剂可以提高肝细胞对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的代谢和糖原的合成，从而减少脂肪在肝脏中的堆积，阻断NASH向肝癌的转变[44]。降脂药物：他汀类和贝特类等降脂药物可以降低血脂水平，减少脂肪在肝脏中的堆积，从而阻断NASH 向肝癌的转变[45-46]。肝保护剂：中西医的肝保护剂都在治疗NASH 中有不同程度的疗效。肝保护剂可以减轻肝脏炎症和纤维化等症状，促进肝细胞再生和修复，从而阻断NASH 向肝癌的转变[47]。但这些药物都是分别针对NASH 所引起的各种代谢紊乱和肝损伤的治疗，目前仍然缺乏阻断NASH进展为原发性肝癌的特效药。

2.3 生物治疗

随着对NASH 研究的深入，生物治疗有着很大的前景，目前主要包括以下几类。细胞因子治疗，包括成纤维细胞因子（fibroblast growth factor，FGF）[48-49]、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）[50]等，这些因子可以促进肝细胞增殖和修复，改善肝脏病变。肠道菌群调节治疗，通过益生菌、菌群移植等方式调节肠道菌群，促进肠道黏膜屏障的修复，减少内毒素的释放，从而改善肝脏病变[51-52]。脂肪酸代谢调节治疗，如PPAR 激动剂[53]、肝X 受体激动剂[54]等，这些药物可以调节脂肪酸代谢，减少脂肪在肝脏中的积累，从而改善NASH。肝素治疗，肝素可以通过抑制血小板活化和减少血管内皮细胞损伤，减轻肝脏炎症和纤维化，从而改善NASH[55]。值得注意的是，目前这些生物治疗方法仍处于研究阶段，尚未被广泛应用于NASH的临床治疗中。

在上述防治策略中，仍以调节糖、脂代谢为主要干预措施，目前尚无针对NASH的特效药物。因此，预防NASH 所致的原发性肝癌还是应该从NASH 的早期干预入手，提倡健康的生活习惯，监测、控制糖、脂代谢水平，避免NASH的进展。

3 小结与展望

NASH已经成为原发性肝癌的第三大致病因素，虽然已经受到广大医务工作者的重视，但由于NASH 的诊断需要有创的病理检查来确定，因此其临床诊断率仍然较低。随着社会对NASH 的重视程度逐步提高，人们会更加注重健康的生活方式，关注代谢性疾病的诊疗。同时伴随着对NASH发病机制与药物靶点的深入研究，相信在不久的将来，会有一批药物能有效改善和治疗肝纤维化与NASH，阻断其向原发性肝癌的进展。