注射用尼可地尔对于急性心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗后对比剂肾病预防效果的临床研究

钱赓 陈思 姜潇思 张颖， 阿鑫 李平 田进文 陈韵岱

对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，C I N）是急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）手术的常见并发症之一。在急诊PCI术后一旦出现CIN，患者的住院时间会明显延长、不良心血管事件会明显增多［1-2］。目前认为择期PCI围术期应用尼可地尔可能具有一定的肾保护效果［3］。为进一步评估注射用尼可地尔对于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者直接PCI术后预防CIN的效果，对一项多中心前瞻性随机对照临床研究进行了分析。该试验探讨了尼可地尔预处理对接受直接PCI的STEMI患者心肌梗死面积的影响，发现尼可地尔预处理可以较应用安慰剂组明显减少患者术后的心肌梗死面积［4］。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性国内多中心随机对照临床干预性研究，纳入2018年至2019年在国内多家中心进行直接PCI的STEMI患者。纳入标准：（1）年龄大于18周岁，小于80周岁；（2）符合STEMI诊断标准并计划行直接PCI；（3）签署入组知情同意书。排除标准：（1）对尼可地尔过敏或有使用禁忌的患者；（2）右心室心肌梗死；（3）肾功能衰竭患者；（4）心原性休克；（5）妊娠或哺乳；（6）存在恶性肿瘤的患者；（7）其他研究者认为不适合参加临床研究的情况。

本研究已取得中国人民解放军总医院伦理委员会批准。本研究在https：//clinicaltrials.gov/网站上注册，注册编号NCT03445728。所有患者均随访1年的时间。

1.2 研究方法

采集STEMI患者的临床资料包括：心血管危险因素，收缩压、舒张压、心率，在急诊科采集的血常规、心肌酶（肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白）、血糖、血肌酐以及心电图的结果等。所有入组的患者均按照最新的国内STEMI指南进行治疗。临床研究随访：所有纳入患者自直接PCI术当日开始计算，于直接PCI术后每月进行1次电话或门诊随访。

1.3 主要研究终点

参考《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》［5］标准。本研究的主要终点是CIN：定义为与基线相比血肌酐水平相对增加＞25%和（或）PCI术后48～72 h内血肌酐水平的绝对增加＞0.5 mg/dl。在多中心研究（CHANGE研究）的亚组分析中，探讨了直接PCI围术期应用尼可地尔对CIN的影响。其他次要终点是1年内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率， MACE包括全因死亡、心血管死亡、因心力衰竭再入院、脑卒中、再发心肌梗死。尼可地尔组围术期应用注射用尼可地尔的干预方式是：在第1次球囊扩张或支架置入前，将溶于生理盐水的注射用尼可地尔（四环科宝）以6 mg的负荷剂量给予静脉推注给药，并以6 mg/h的剂量静脉持续滴注注射用尼可地尔共计24 h。而安慰剂组则采用与尼可地尔组尼可地尔外观性状完全一致的安慰剂，用法用量与干预组一致，同样持续静脉滴注24 h［4］。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0软件统计分析。定量资料在正态检验后，符合正态分布的使用均数±标准差表示，不符合正态分布的采用中位数以及四分位数间距的结果表示，尼可地尔组和安慰剂组比较使用独立样本t检验（符合正态分布）或非参检验（非正态分布）检验。计数资料描述为［例（%）］，并在两组比较进行卡方检验或Fisher精确概率法检验。使用经典Logistic回归模型来探讨尼可地尔的使用和术后CIN发生之间的关系，计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

本研究共有613例接受了直接PCI的STEMI患者，375例不符合纳入标准或存在排除标准最终被排除在本研究之外。研究人群包括238例进行了随机分组的患者，但有12例患者因为没有围术期肾功能数据而未纳入最终分析，因此238例STEMI患者中的226例被纳入最终分析（图1）。

图1 临床研究的入组流程Figure 1 Flow chart of the study

尼可地尔组和安慰剂组患者的临床特征在人口学信息、既往史、临床表现、基线药物使用和基线实验室检查方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），基线血肌酐在两组之间比较，差异无统计学意义［（80±22）μmol/L比（82±23）μmol/L，P=0.644；表1］。

表1 两组患者基线临床特征数据比较Table 1 Comparison of baseline clinical information between the two groups

2.2 两组患者直接PCI的手术结果比较

尼可地尔组和安慰剂组患者的直接PCI结果中，罪犯血管、PCI治疗前心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级和支架置入数量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），术后尼可地尔组的最终TIMI血流分级明显优于安慰剂组（P=0.001），提示通过注射用尼可地尔预处理后患者的血流灌注水平明显优于安慰剂组。同时对比剂使用剂量在两组比较，差异无统计学意义（P=0.348，表2）。

表2 两组患者急诊PCI 手术结果比较Table 2 Comparison of primary PCI results between the two groups

2.3 两组患者CIN和MACE发生率比较

尼可地尔组的CI N发生率显著低于安慰剂组（9.7%比24.8%，P=0.003；表3），提示应用注射用尼可地尔患者术后CIN得到了有效预防，在直接PCI术前应用注射用尼可地尔可以保护围术期的肾功能。随访1年的结果显示，两组在全因死亡、因心力衰竭再入院、脑卒中以及再次出现心肌梗死方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组在总体MACE方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，入组的患者均未进行肾替代治疗。

表3 两组患者术后 CIN 的发生情况［例（%）］Table 3 Comparison of CIN incidence between the two groups［cases（%）］

采用Logistic回归分析筛选CIN的独立危险因素和保护因素。结果显示，对性别、年龄、血红蛋白、心功能、糖尿病和对比剂总剂量进行校正以后，注射用尼可地尔的使用仍然是CIN的独立保护因素（OR0.379，95%CI0.16～0.86，P=0.021）。

3 讨论

围术期以及PCI术后应用尼可地尔的心脏保护作用已经被广泛报道［4，6-10］。然而，注射用尼可地尔在直接PCI术后的肾保护作用仍不确定，既往大部分研究是在择期PCI术中验证尼可地尔对于肾功能的保护效果［11-13］。与择期PCI术后相比，接受直接PCI的患者发生CIN的风险明显增加，在本研究中，安慰剂组的CIN发生率超过20%，也证明进行直接PCI的STEMI患者也是术后CIN的高危人群。在临床实践中，直接PCI过程中预防CIN的措施远少于在择期PCI过程中的应用，围术期的水化往往未能及时给予。这项多中心前瞻性随机对照临床研究，旨在探讨注射用尼可地尔预处理对接受直接PCI的STEMI患者术后CIN的干预预防效果。对于直接PCI的CIN高危人群，使用注射用尼可地尔很可能有效保护术后的肾功能，这一发现将为STEMI患者直接PCI后预防CIN提供一种新的策略。尽管大量临床研究发现围术期应用尼可地尔可以明显减少术后CIN的发生，但仍有少部分研究认为尼可地尔可能对术后的肾功能并无明确的保护作用。来自日本的PRINCIPLE研究［14］纳入了149例接受择期PCI的肾功能不全患者，就显示了阴性的结论。尼可地尔对于肾保护的效果仍然需要通过更多的临床研究进行验证，此外也需要进一步探索应用尼可地尔的合适人群。直接PCI的患者是CIN的高危人群，也是术中慢血流的高危人群［15］，CIN的危险因素很多也是术中无复流的危险因素，所以直接PCI术中无复流的高危人群也是术后出现CIN的高危人群。直接PCI的无复流或慢血流现象导致术中严重的心肌低灌注，进而导致低血压甚至心原性休克，同时释放大量的氧自由基，以上因素也会导致术后CIN的风险明显增加。通过术前应用注射用尼可地尔可以减少术中无复流现象的发生，改善患者的微循环功能，从而间接改善肾有效灌注和减少氧自由基的形成，这可能是尼可地尔预防CIN的作用机制之一。从本研究结果看，尼可地尔组患者术后的TIMI血流分级明显好于安慰剂组，该结果与既往研究结果（尼可地尔预处理可以减少无复流现象）是一致的［16-19］，更好的心肌血流灌注水平，往往可以导致术后明显改善的心功能，而心功能的改善能保证肾有效的血流灌注，减少术后肾缺血的发生。尽管PCI术后CIN的机制尚不完全清楚，但这种并发症与肾缺血性损伤和对比剂的直接肾小管毒性密切相关。这两个过程可能由活性氧的释放、细胞内钙超载以及血管收缩剂和血管舒张剂的失衡所介导［20-21］。（1）尼可地尔在体内的类硝酸盐作用有助于增加一氧化氮的产生，并减少细胞内活性氧的产生；（2）尼可地尔可以通过细胞内K-ATP通道的开放改善细胞内钙超载并限制活性氧自由基的积累，还可以改善血管收缩剂和血管舒张剂的失衡从而减少缺血和再灌注引起的肾损伤［22-23］。

本研究有以下的局限性。本项临床研究为多中心临床研究的亚组分析，一部分患者未能进行围术期的肾功能监测导致不能纳入最终的研究分析，可能会对结果产生一定的影响；作为一项多中心研究，患者数量相对较少，在未来的研究中应进行外部更大样本量的验证。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突