IL-23和RvE1在桥本甲状腺炎炎症调控中的潜在作用

王 磊,张 超

(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154000)

桥本氏甲状腺炎(HT)又被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是一种自身免疫性疾病,其发病机制涉及免疫细胞对甲状腺抗原的异常反应。在HT病理过程中,免疫系统产生自身抗体,主要为甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白(TG),这些自身抗体对甲状腺组织产生直接的破坏作用[1-2]。饮食中碘元素充足地区,桥本氏甲状腺炎(HT)是导致甲状腺功能障碍的最普遍原因。近年来,桥本氏甲状腺炎(HT)的发病率呈显著增加趋势[3-5]。事实上,HT是最常见的甲状腺疾病之一,发病率大约为0.3～1.5例/1000人[6]。最新研究表明,桥本氏甲状腺炎(HT)在甲状腺癌(TC)患者中具有双重作用。HT可能增加患者患TC和甲状腺微小乳头状癌(PTC)的风险,但同时也可能作为一种保护因素,有助于阻止PTC的进展[7]。目前,HT被认为是导致甲状腺功能减退症的主要原因[3],人们对这一疾病的认识变得更加深刻。而HT患者不仅面临甲状腺问题,还更容易罹患心血管疾病及恶性肿瘤[8-9]。过去,桥本氏甲状腺炎被认为只会增加甲状腺淋巴瘤的患病风险,但随着研究的深入发现该病患者罹患甲状腺淋巴瘤的风险高达80倍。甲状腺功能正常的桥本氏甲状腺炎患者比无该病患者的腰椎及股骨颈骨密度低,且随病程的增长,骨质疏松患病率也会增加[10]。虽然HT的发病机制与遗传影响、环境诱因及表观遗传效应有关,但目前仍不清楚具体的发病机理[11]。近年来,人们的关注逐渐转向伴随血清IgG4水平升高的疾病,即IgG4相关性甲状腺炎,这种疾病表现为侵袭性特征,特点是男性发病率高于女性(5∶ 1),患者的发病年龄较年轻,甲状腺炎症状更为严重,且随着抗甲状腺抗体滴度增高。这类患者的特点是体内产生大量的IgG4阳性浆细胞,这些浆细胞会浸润多个器官,导致器官纤维化和硬化的发生,有时甚至会引发炎症性肿瘤的形成。目前,桥本甲状腺炎的发展被认为是遗传易感性、环境因素及免疫紊乱的复杂相互作用导致的。在瑞典的一项大型双胞胎研究中发现,同卵双胞胎和异卵双胞胎的HT先证一致性率分别为0.29和0.1,估计遗传率为0.64[12],这显示了桥本甲状腺炎具有一定的遗传倾向,尽管遗传率较1型糖尿病(0.81)和艾迪生病(0.97)要低。环境因素在桥本甲状腺炎的发展中也起到了一定的作用。丹麦的一项大型严格双胞胎队列研究表明,夏季出生的女性患HT的风险增加了2%[13]。此外,高碘摄入、硒缺乏、感染、某些药物及化学品等因素也会增加患病风险,而吸烟和适度饮酒则具有一定的保护作用。近年来,各种研究阐明了桥本甲状腺炎的潜在机制,其中包括各种炎症介质的作用。细胞因子通路的激活,如白细胞介素IL-36γ和IL-37被认为参与了HT的发展[14-15]。桥本甲状腺炎的研究还涉及调节性T细胞(Treg)的作用。新发现的细胞如Th17(CD4+IL-17+)或Treg淋巴细胞(CD4+CD25+highFoxP3+)在诱发自身免疫性疾病方面发挥着重要作用[16]。

1 IL-23在桥本甲状腺炎炎症调控中的潜在作用

20年前,在计算机生物信息学研究中,科学家们寻找白介素6(IL-6)细胞因子家族的新成员时偶然发现了白介素23(IL-23)。IL-23的发现引发了对调节炎症性疾病免疫途径的重新审视。过去人们普遍认为,经典的Th1细胞诱导的IFN-γ反应在自身免疫炎症的诱导和维持中起关键作用。虽然通过研究p40缺陷小鼠和p40中和抗体得出Th1细胞可促进自身免疫的结论,但也存在矛盾之处。进一步研究发现,缺乏Th1-IFN-γ通路关键成分的小鼠(如IFN-γ/、IFN-γR/、IL-12Rβ2/和IL-12p35/小鼠)更容易受到自身免疫炎症的影响。IL-23在自身免疫性疾病中扮演着重要角色。例如,IL-12和IL-23促使NK细胞对弓形虫等病原体做出反应并形成内在免疫记忆[17]。此外,IL-23刺激黏膜相关T细胞,参与肠道屏障稳态,增强黏膜免疫防御[18-19]。遗传学研究显示,IL12B或IL23BR1变异携带者易感于沙门氏菌和分枝杆菌,暗示IL-23在宿主防御中至关重要[20]。幼稚T细胞向效应细胞分化受细胞因子环境影响,尤其是抗原呈递细胞(如树突状细胞)。IL-12是促炎细胞因子,驱动初次抗原接触后CD4和CD8阳性T淋巴细胞分化为能产生大量IFN-c的Th1细胞。此外,IL-12在抗原反应中加强Th1细胞分泌IFN-c,促使静息记忆T细胞亚群发展为产生IFN-c的Th1细胞。

IL-23属于IL-12超家族,由IL-23特异性亚基IL-23p19(IL-23a)和与IL-12共享的亚基IL-12p40组成。这种细胞因子在多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制中发挥着重要作用,主要通过促进Th17细胞的分化来实现。与IL-12结构相似,但IL-23并不引发Th1反应,而驱动T细胞分化为Th17表型。Th17谱系表现为特定基因特征,包括转录因子RORct和细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF及IL-21。IL-17A在多种自身免疫或炎症性疾病(如PsA)中调节组织炎症。IL-17家族共有6个成员,IL-17A和F主要参与自身免疫性疾病,可以以单独的二聚体或IL-17A-IL-17F异二聚体的形式分泌。IL-23是一个重要的因子,与多种人类自身免疫性疾病有关,能促进IL-17的产生[21]。研究结果表明,Th17通路在人类疾病中扮演着重要角色。进一步研究发现,在莱姆关节炎患者的滑膜中存在能够产生IL-17的T细胞,这证实了IL-17参与了感染诱导的免疫病理学。IL-17A受体(IL-17RA)的发现引起了科学家们的兴趣,该受体能够结合IL-17A和IL-17F,广泛表达在多种细胞类型中,包括内皮细胞、皮肤上皮细胞及肠道肠上皮细胞[22]。Bossowski 等[23]证明未经治疗的桥本氏病儿童的 Th17 细胞水平升高,这表明这些细胞参与了该疾病的诱导和发展。

2 RvE1在桥本甲状腺炎炎症调控中的潜在作用

Resolvin E1(RvE1)是一种包括E系列(RvE)和D系列分解素的产物,它们分别来源于ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸,能够在无需专门转运蛋白的情况下通过脂质双层迅速扩散,进入细胞、组织、器官及大脑[24]。具体来说,RvE1是通过阿司匹林乙酰化环氧合酶2(COX-2)或细胞色素P450单加氧酶与5-脂肪加氧酶结合而由EPA生物合成的。Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA),尤其是EPA和DHA,以其抗炎和促溶解特性而出名,可作为一类独特的生物活性脂质介质,被称为专用促溶解脂质,主要从EPA和DHA合成而来。其中包括E系列和D系列的分解素、保护素及maresins。在特定条件下,EPA和DHA衍生的SPM可由多种细胞主动生成,负责促使炎症过程得以消退。Resolvins通过特定的G蛋白偶联受体传递信号,这些受体包括ChemR23、GPR18、ALX、FPR2及GPR32。实际上,resolvin E1 (RvE1)通过ChemR23信号传导在动脉粥样硬化、内膜增生及血管钙化的背景下发挥有益作用已被证实[25-26],RvE1在多种炎症性疾病的动物模型中表现出有效促进炎症消退的作用。值得注意的是,RvE1能够诱导其特异性受体chemR23在树突状细胞表面的表达,并抑制IL-12的释放,从而有效阻止炎症进展[27]。除了以上作用,RvE1还通过控制RANKL/OPG的比例及调节下游遗传因素来抑制炎症环境中的骨吸收[28]。在许多自身免疫性疾病中,慢性炎症是导致疾病进展的潜在机制。最新研究发现,RvE1治疗减少了炎症和血管生成,改变了肿瘤组织的微环境,导致肿瘤坏死。过度表达ERV1受体增加了RvE1的生物利用度和抗炎活性,增加了其对肿瘤生长的影响。在已经形成的肿瘤中,RvE1减少了炎症,减缓了肿瘤的生长,提高了对化疗的临床反应[29]。RvE1在动物模型中的治疗和再生作用表明,SPM的影响不仅仅局限于防止急性炎症转变为慢性炎症。慢性炎症反应的调节受到抗原呈递细胞如树突状细胞(DC)和随后T辅助淋巴细胞(Th)激活的高度影响[30]。在此背景下,脂氧素A4(LXA4)和白三烯B4(LTB4)对滤泡辅助T细胞的促进作用显示出SPM可能对抗原特异性免疫反应有影响[31],而LTB4的(通过BLT1受体)功能活性受体表达可能将早期免疫激活与获得性免疫反应联系起来。研究表明,慢性炎症的发展可能与脂质代谢受损有关,并揭示了内源性脂质介质的保护作用[32]。在通过饮食诱发肥胖和2型糖尿病(T2D)的动物模型中[33],RvE1显示出强大的促进炎症消退及稳定代谢的作用。RvE1与其他SPMs,尤其是resolvin D系列(如RvD1、RvD2)和保护素(如PD1)共同作用,呈现出潜力巨大的治疗效果,可用于预防和治疗T2D。值得关注的是,在许多慢性炎症疾病模型中,Resolvin E1(RvE1)具有保护作用。

3 讨论与展望

引起桥本甲状腺炎的因素众多,例如：碘摄入量与结节性甲状腺疾病的预防存在相关性[34],但其解释仍不明确。其他可能涉及的环境因素包括硒(由于硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化作用)、肌醇和维生素D[35],但证据较弱。不良习惯如吸烟也可能参与桥本甲状腺炎的发病。研究发现,在桥本甲状腺炎中失调的基因在Th1和Th2细胞分化、Th17细胞分化及NF-κB信号通路中发挥着重要作用,这与之前的研究结果一致[36]。在格雷夫斯病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)中,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成显著增加,而亚油酸代谢和叶酸产生的一碳库则受到抑制。研究发现,使用ACY-1215(HDAC6 抑制剂,2 μM,A11940,Adooq Bioscience,美国)或TSA(HDAC 抑制剂,10 μM,V900931,Sigma-Aldrich,美国)治疗能够降低血清中抗甲状腺球蛋白(Tg)和抗甲状腺过氧化物酶(TPO)的水平,减少IL-17A和IFN-γ的含量。这种治疗还能够降低Th17细胞的分化。 在体外实验中,将CD4+T细胞诱导分化为Th17细胞后,经过ACY-1215或TSA处理,HDAC6活性下降,Th17细胞的分化显著减少[37]。这进一步证明了Th17细胞分化在桥本甲状腺炎发病机制中的重要作用。在桥本甲状腺炎中,CD4+T细胞、CD8+ T细胞和巨噬细胞的数量异常升高[36]。研究指出,CAV1(一种质膜微域蛋白)通过抑制自噬活性而促发HT35,而CAV1在多种信号通路中发挥作用[38]。在甲状腺细胞中,经过IL-β和IFN-γ处理后,LC3B-II的表达减少,暗示甲状腺患者(HT)的自噬活性受到抑制。此外,当CAV1基因表达下调时,LC3B-II的抑制效应更加明显[39]。因此可推测CAV1的下调可能是引发HT的病因机制之一。罗斯塔米等研究[40]列举了患有HT的女性甲状腺功能生物标志物,以研究其与疾病病理学之间的关联。研究结果表明,谷胱甘肽水平降低了62%,提示这种抗氧化剂具备控制自身免疫性疾病引发损伤的能力。而谷胱甘肽水平与抗TPO抗体水平呈反比关系,这有助于氧化应激的增加,从而导致对HT的免疫耐受降低。基于这一推论,氧化应激可能与HT疾病的发病机制更为密切。

随着大量炎症因子的发现及对其作用机制认知的成熟,桥本甲状腺炎的发病机制与炎症因子的联系越来越紧密。研究表明,桥本甲状腺炎可能是一种与Th17和Th1细胞相关的自身免疫性疾病,其中IL-17可能在早期起到病理作用,是大量间质纤维化的原因之一,这有助于将该病与其他良性甲状腺疾病区分开来。IL-23对Th17细胞内IL-17的促进至关重要。omega-3 PUFAs是RVE1的上游物质,在甲状腺疾病中显示出潜在的保护作用。一份病例报告中描述了一名女性HT患者,她通过饮食管理(包括omega-3多不饱和脂肪酸)而拒绝甲状腺替代治疗,最终获得临床治愈。RvE1和其他SPMs还在体内表现出毫微克级别的强效作用,包括保护器官、增强杀伤力以清除感染[41],以及作为受体激动剂在解决腹膜炎等疾病方面的作用。这些疾病包括腹膜炎、败血症[42]、缺血再灌注损伤[43]、结肠炎[44]、肿瘤负荷[45]、皮炎[46]。此外,在小鼠的过敏性气道炎症模型中,RvE1减少了IL-23和IL-6的表达,这对维持Th17细胞的分化至关重要,RvE1还抑制了小鼠角膜异体移植中的Th1/Th17反应[47]。研究发现,RvE1对Th17细胞的影响不仅仅在于其增殖能力,还通过降低CCR6受体的表达和抑制CCL20细胞因子的分泌来削弱其吸引力。此外,RvE1还中断了CD25、IL-17和CCR6的表达,Th17细胞产生IL-17、IL-21、IL-10和IL-2。RvE1抑制了抗原呈递细胞(DC)产生IL-6和IL-2的过程,刺激了转化生长因子β(TGF-β)的产生[48]。

4 结论

IL-23和RvE1可能在桥本甲状腺炎的炎症进展和缓解中扮演着重要角色,这两种分子的作用可能与调节免疫系统的反应及炎症的程度有关。RvE1可能对预防因甲状腺炎引起的骨骼相关疾病具有潜在价值。尽管目前对其具体作用机制尚不完全了解,但这些研究结果为探索桥本甲状腺炎的发病机制及寻找新的预防策略提供了新的视角和可能性。深入研究IL-23和RvE1在这一疾病中的作用有助于开发更精准的治疗方法,改善患者生活质量,降低相关并发症的风险。