某院急性白血病患者药源性肝损伤临床治疗的回顾性分析

张倩茹,卢 颖,张婉婷,杨 艳

(1.遵义医科大学附属医院 药剂科,贵州 遵义 563003;2.遵义医科大学 贵州省高等学校金钗石斛产业发展关键技术工程研究中心,贵州 遵义 563006)

急性白血病(acute Leukemia,AL)是一种进行性恶性血液肿瘤,其临床表现是大量类似于淋巴母细胞的不成熟血细胞在骨髓增殖积聚,并浸润其他组织与器官[1]。AL有急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病两类,包括急性粒细胞型、急性淋巴细胞型、急性髓细胞型、急性单核细胞型等多种亚型[2-3]。临床上常采用大剂量三氧化二砷、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药物化疗以提高患者生存率[4-5]。然而,长期使用大剂量化疗药物易导致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)发生,引起化疗间歇期延长或化疗药物剂量降低,严重影响患者健康。相关研究发现,AL住院患者的DILI发生率较高,其病例数占血液科肿瘤住院患者DILI总病例数的64.93%[6]。因此,需在临床上对AL患者的DILI进行早期识别和及时干预,以最大程度发挥抗肿瘤疗效。依据2015年《中国药物性肝损伤诊治指南》(以下简称《指南》)[7],异甘草酸镁、双环醇、甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸等多种药物在临床上被用于DILI治疗[8]。由于保肝药物种类繁多,影响DILI治疗的潜在因素还不明确,联合用药的合理性还未经评价。为确保AL患者抗肿瘤治疗的安全性和有效性,有必要对AL患者DILI治疗进行相关研究。本研究回顾性分析某院在2015年1月至2020年12月6年期间收治AL住院患者的DILI治疗,对发生DILI的AL住院患者转归的影响因素、药物治疗进行综合分析,以期为AL住院患者DILI的临床治疗和预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 基本资料 收集某院2015年1月至2020年12月共6年期间出院第一诊断为AL的住院患者,记录患者的性别、年龄、住院天数、AL亚型及分期、基础疾病、用药史、实验室生化指标包括谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、总胆红素(total bilirubin, TB)等信息,结合《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》(2015年)和RUCAM表对DILI进行诊断[9]。18岁及以下患者的肝功能异常判断参考《儿童临床常用生化检验项目参考区间》(WS/T 780—2021)。参考《指南》,排除标准为:①未使用抗肿瘤药物;②无肝损伤相关记录;③未使用保肝药物;④化疗前肝功能指标异常的、已诊断为肝损伤或胆道梗阻的患者。

1.2 方法

1.2.1 DILI评价 依据CIOMS(council for international organizations of medical sciences)药物性肝损伤评价标准(2022年)[9],DILI分为肝细胞损伤型(ALT ≥ 3 ULN,R>5)、混合型(ALT ≥ 3 ULN,ALP ≥ 2 ULN,2

1.2.2 药物疗效评价 患者按预后情况分为显效、有效、无效3组[7-8]。显效:生化学指标(ALT、AST、ALP、TBiL)恢复至正常范围,临床症状明显改善或完全消失;有效:主要生化学指标较治疗前下降比例大于50%并小于正常值上限的2 倍,但未降至正常范围,临床症状有一定程度的好转;无效:主要生化学指标无明显变化,临床症状无明显改善,或病情较前严重,生化学指标上升,出现严重并发症。通过AL住院患者DILI治疗的显效例次数和有效例次数,计算DILI治疗的总有效数和总有效率。

2 结果

2.1 患者一般资料 某院在2015年1月到2020年12月6年间共收治AL住院患者927例,发生DILI的患者共84例,发生率为9.06%。84例患者接受保肝药物治疗共150例次,人均(1.79±0.58)次,平均治疗天数为(16.93±0.35)d。患者治疗期间监测肝脏功能指标共893例次,人均监测(5.95±0.28)次。患者基本情况如表1所示。

表1 发生DILI的急性白血病患者基本资料

2.2 治疗药物统计

2.2.1 药物类型与主要品种 共6类13种药物被用于DILI治疗,共被使用214例次(表2)。其中,解毒类(48.83%)、抗炎类(30.52%)、基础代谢类(15.96%)是使用最多的3种类型,降酶类、利胆类、中药类的保肝药物使用较少;还原型谷胱甘肽(98例次)、异甘草酸镁(58例次)、门冬氨酸钾鸟氨酸(30 例次)是使用频次最高的前3种药物。

表2 保肝药物使用情况统计

2.2.2 药物联用 对DILI患者的临床用药方案进行统计(表1),药物单用有93例次(62%),二联用药51例次(34%),三联及以上用药6例次(4%)。对药物类型的联用情况进行统计,6类药物的12种两两组合方式达70例次,“解毒保肝类—抗炎保肝类”的联用最多达36例次(51.43%)。同类型药物的联用有4例次(5.71%)。见表3。

表3 不同类型药物联用统计(n=70)

2.2.3 药物类型与疗效 为探讨DILI临床治疗的用药规律,采用χ2检验考察保肝药物的3种主要类型(解毒类、抗炎类、基础代谢类)与DILI严重程度、肝损伤类型之间的相关性。结果显示,3种常用药物类型与DILI的严重程度及类型均无显著相关性(P>0.05,表4)。

表4 药物类型与DILI治疗的χ2检验

2.3 DILI治疗

2.3.1 DILI转归 肝脏生化指标的配对t检验结果显示(表5),DILI转归的AL患者经保肝治疗,ALT、AST水平均显著降低(P<0.05),但ALP和TBiL则无显著改善(P>0.05);42例次保肝治疗无效的患者,ALT、AST、ALP、TBiL水平均无显著改善。

表5 DILI患者保肝治疗前后肝脏生化指标比较

2.3.2 药物疗效影响因素 为揭示影响DILI患者转归的潜在影响因素,采用χ2检验对患者年龄、性别、AL亚型、DILI的分型和严重程度、药物用法分别与患者DILI转归的相关性进行分析(表6)。结果表明,DILI类型、药物用法均与药物疗效显著相关(P<0.05),患者的性别、年龄、AL、DILI严重程度等生理病理因素则与药物疗效没有显著相关性(P>0.05)。Logistics回归分析在调整了性别、年龄、AL亚型、DILI分型、DILI严重程度、保肝药物联用等混杂因素后,发现AL患者的DILI类型(B=1.06,OR=2.885,CI:1.144～7.725)对疗效有较大影响。

表6 AL患者DILI转归的影响因素

2.3.3 药物应用 采用χ2检验考察使用例次最高的前3位药物(还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、门冬氨酸鸟氨酸)的用法与DILI转归的相关性。结果显示(表7),还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸的用法均与DILI转归显著相关(P<0.05),与其他药物联用后的有效率均显著优于单用(P< 0.05);异甘草酸镁单用时和联用时的有效率均高于 85%,且无显著差异(P>0.05)。

表7 使用频率最高的前3位保肝药物用法与DILI患者的转归

3 讨论

药物性肝损伤是抗肿瘤药物的常见副反应之一[10]。抗肿瘤药物所致肝损伤的潜伏期可长达数月,并且临床表现无特异性,轻度肝损伤仅表现为ALT、AST轻或中度升高而少见其他症状。因此,抗肿瘤药物所致肝损伤有被忽视的潜在风险。本研究发现,AL住院患者DILI发生率为9.06%,高于已知的住院患者DILI平均发生率(1%～6%)[11],并且高于其他血液肿瘤住院患者的DILI平均发生率[6]。由此可知,AL住院患者的DILI发生率尚处于一个较高水平,应引起临床上的足够重视。为系统理解AL住院患者DILI预后和用药规律,本研究对84例发生DILI的AL住院患者进行回顾性分析,以期为AL住院患者的DILI治疗提供一定的用药参考。

3.1 住院患者DILI治疗情况 统计结果显示(表1),发生DILI的AL住院患者共84名,DILI严重程度以轻度(67.33%)和中度(31.33%)为主,未见ALF及致命性肝损伤。由此可见,该院在AL住院患者的抗肿瘤治疗过程中,重视对AL患者肝功能(ALT、AST、ALP、TBiL)监测,能较及时地发现DILI并积极采取干预措施。数据显示,AL住院患者的DILI分型以肝脏生化异常型(80.7%)、肝细胞损伤型(11.33%)为主,胆汁淤积型(7.33%)和混合型(0.67%)较为少见,与文献报道较为一致[12-13]。由于AL住院患者长期接受多个疗程的抗肿瘤治疗,一部分患者易反复发生DILI。84例AL住院患者共接受150例次抗DILI治疗,平均每位AL患者接受治疗1.79次。根据《指南》,DILI基本治疗原则是停用可疑药物,并尽量避免再次应用本品或同类药物。然而,AL患者在抗肿瘤治疗的同一个疗程之内不能轻易停药的治疗需求,使得DILI的发生不可避免。因此,临床上应加强对AL患者的肝脏功能监测和影像学检查,以便医生及药师充分权衡抗肿瘤药物所致的肝脏损害,尽早制订合理用药方案以进行有效干预。

3.2 影响DILI转归的生理和病理因素 本研究对影响DILI转归的AL患者生理及病理因素进行分析。通过综合考察患者生理因素和病理因素与DILI预后的相关性(表4)以及Logistics回归分析,发现保肝药物的疗效与AL患者的DILI分型有关;患者的性别、年龄、AL亚型则对DILI转归无显著影响。一项前瞻性研究表明,DILI患者的预后与肝损伤的严重程度有关,与分型无关[14],与本研究的发现存在一定差异。因此,本研究的发现为进一步探讨DILI转归的影响因素提供思路,并有助于改善DILI患者预后。然而,仍需纳入更多样本分析DILI分型、肝损伤严重程度对AL患者DILI转归的影响。

3.3 影响DILI转归的药物因素

3.3.1 药物类型 解毒类、抗炎类、基础代谢类、降酶类、利胆类、中成药类等多种保肝药物在临床上被用于DILI治疗。统计发现,该院治疗DILI的临床药物以解毒类(48.83%)、抗炎类(30.52%)、基础代谢类(15.96%)为主,降酶类、利胆类、中药类则相对较少使用。为揭示保肝药物的临床用药规律,本研究对常用保肝药物类型与DILI严重程度、肝损伤类型的相关性进行考察,发现保肝药物类型与DILI的严重程度以及分型均无关联(表6)。该结果表明,AL患者的DILI临床治疗方案并未完全依从于疾病的严重程度和类型,可能会对DILI转归造成一定影响。结合临床资料可知,DILI治疗的无效例次占总例次的28%,表明DILI的治疗方案还有进一步优化的空间。因此,要提高AL住院患者DILI临床治疗的总有效率,除给予必要的对症治疗外,还应结合循证医学证据,合理选择抗肝损伤药物。

3.3.2 联合用药 是否采用联合用药治疗抗肿瘤药物所致的DILI目前在临床上尚无定论。为探讨联合用药治疗AL患者DILI的有效性和合理性,本研究对联合用药情况进行分析。表1的结果显示, DILI的临床药物治疗方案以保肝药物单用为主(93例次、62%)、其次为二联用药(51例次,34%),三联及以上较少(6例次、4%)。分析保肝药物不同类型的联用情况可知,最常用的两种联用类型是解毒类-抗炎类(如还原型谷胱甘肽加异甘草酸镁)、解毒类-基础代谢类(如还原型谷胱甘肽加门冬氨酸鸟氨酸)。进一步分析药物用法与DILI治疗的相关性(表4),发现二联用药的有效率(86.3%)高于单用(64.5%)以及三联及以上用药(66.7%),并且有显著性差异(P< 0.05)。该结果表明,采用二联用药方案治疗AL患者的DILI,对改善DILI转归有潜在优势。

3.3.3 药物品种 异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸是临床上治疗AL患者DILI的常见药物。相关研究表明,异甘草酸镁可预防血清转氨酶增高,减少肝细胞坏死和炎症细胞浸润,有效防治血液系统肿瘤化疗引起的药源性肝损伤[15-16]。门冬氨酸鸟氨酸联合熊去氧胆酸可保护肝脏细胞、增强肝脏免疫,有效改善抗肿瘤药所致的肝损伤[17]。谷胱甘肽可参与细胞活性氧代谢,具有抗氧化、增强免疫等活性,与多烯磷脂酰胆碱合用,显著降低血清TBiL、AST、ALT、ALP等生化指标,有效改善药物性肝损伤[18-19]。药物用法对药物疗效的相关性分析结果表明(表7),还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸联用治疗DILI时的总有效率分别为83.3%和75.0%,分别高于单用时的总有效率64.0%和28.6%(表3)。异甘草酸镁在单用或联用时均具有较高的总有效率且没有统计学差异。因此,临床上制订AL患者的DILI治疗方案时,可考虑异甘草酸镁单用,还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸与其他药物联用。

3.4 用药合理性分析 本研究发现,三联及以上保肝药物的联用有6例次,占总数4%,有效率为66.7%且低于二联用药的有效率(86.3%)。该结果表明,采用3种及以上药物联用方案的患者,DILI预后并未能优于二联用药,并且3种及以上药物联用有加重患者经济负担、影响患者依从性的潜在风险。因此,不建议采用3种及以上保肝药物联用作为治疗DILI的首选方案。同时,本研究对药物联用情况进行统计,同类型药物的联用包括“解毒类—解毒类”(2例次)、“降酶类—降酶类”(1例次)、“利胆类—利胆类”(1例次),与《指南》规定,即明确不推荐2 种或以上均以降低同种酶为主的药物联合应用相矛盾。尽管不合理使用保肝药物的例次数有限,但保肝药物联用的合理性仍需持续加以关注。

本研究尚存在一定局限性。首先,作为一项回顾性的单中心研究,临床样本数据有限,可能存在选择偏倚及信息偏倚。其次,患者的肝脏生化检查不够完整,尚缺乏凝血酶原、INR、GGT等指标,不利于对DILI进行更准确的诊断和药物干预。

综上所述,抗肿瘤药物是引起AL患者发生DILI的重要诱因之一,由于DILI的发病率较高,需要对AL患者在抗肿瘤治疗过程中肝脏功能的变化加以重视,并及时进行治疗。合理的药物干预可有效改善AL患者DILI转归,在提高抗肿瘤疗效、保障患者健康、改善依从性等方面均起到重要推动作用。增加患者完整肝功能指标的定期监测,有利于医生和药师及早发现DILI并制订有效对症治疗方案。本研究发现,异甘草酸镁的疗效不受单用和联用的影响,还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸与其他保肝药物的联用能获得更好疗效,但目前的保肝药物治疗策略尚未形成对药物联用的共识,临床药师应继续提高临床用药监测的参与度,并对治疗方案提出合理化建议,从而改善AL患者的DILI转归并避免保肝药物不合理应用。