临床药师参与1 例前列腺癌患者应用奥拉帕利致间质性肺炎伴发热的治疗实践

司倩，毛新奇，李文杰，杨庆宇，葛春丽

奥拉帕利为多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂［poly（ADP-ribose）polymerase inhibitor， PARPi］类药物，可阻断PARP 参与的单链损伤修复通路，并通过抑制基因同源重组缺陷，以“合成致死”的机制破坏DNA的损伤修复能力而发挥抗肿瘤作用［1-2］。奥拉帕利于2014 年12 月19 日在美国获批上市，成为全球首个上市的PARPi，临床用于既往接受含铂化疗敏感的携带胚系或体细胞乳腺癌易感染基因突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期输卵管癌、上皮性卵巢癌及原发性腹膜癌的维持治疗［3-6］；2020 年5 月20 日在美国批准用于同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗［7］。奥拉帕利的上市后研究显示其最常见的不良反应为贫血、恶心、呕吐和疲乏等，说明书中提及致命的严重肺炎约占1.2%，感染类型未明确提出。基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS） 数据库对奥拉帕利的不良事件信号进行数据挖掘［8］后显示，临床需关注间质性肺病等新的不良反应，其中间质性肺炎的发生率约为0.79%［9］，约50%的间质性肺炎患者为严重不良反应。但目前国内外均未见奥拉帕利致间质性肺炎的相关案例及诊疗报道。本文介绍临床药师参与1 例前列腺癌患者应用奥拉帕利致间质性肺炎的诊疗经过，从药学角度为奥拉帕利的用药监护及抗肿瘤治疗方案调整提供参考。

1 病例资料

患者男性，61 岁，身高172cm，体重63kg，卡诺夫斯凯计分（Karnofsky performance status，KPS）90 分，因“确诊前列腺癌1 年余，咳嗽、咳痰半月余”入院。既往有高血压病史6 年，目前给药硝苯地平缓释片治疗，血压控制良好；冠心病病史1 年余，现口服阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀钙片治疗。前列腺癌治疗方案依次为：药物去势、手术去势、比卡鲁胺片治疗2 个月、醋酸阿比特龙片+醋酸泼尼松片治疗2 个月、多西他赛注射液+氟他胺片治疗3 个月、多西他赛注射液单药治疗2 个月。因应用多西他赛注射液期间出现严重贫血，且基因检测结果显示BRCA2突变，因此治疗方案更换为奥拉帕利片300mg，bid治疗，使用期间定期复查肿瘤占位，结果显示较前缩小，前列腺特异性抗原（prostatespecific antigen，PSA）、游离前列腺特异抗原（free prostate-specific antigen，fPSA）水平较前明显下降。本次因咳嗽伴发热入院。

患者入院时咳嗽、咳白痰，体温最高达37.4℃。入院查体显示：双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，其他无阳性体征。血常规示：白细胞计数3.29×109/L，中性粒细胞计数2.57×109/L，红细胞计数2.36×1012/L，血红蛋白78g/L，血小板计数116×109/L。降钙素原0.093ng/ml。入院第2 日，胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）示：双肺支气管炎伴左肺上叶舌段炎性改变，较前新发；双肺慢性支气管炎、肺气肿、散在肺大泡。经验性给予盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20066291，规格100ml： 左氧氟沙星0.3g 与氯化钠0.9g）0.6g，qd治疗，入院第5 日憋喘严重，血氧饱和度98.5%，复查胸部CT 显示双肺支气管炎较前无变化。邀请呼吸科专家会诊后调整为注射用美罗培南［珠海联邦制药股份有限公司，国药准字H20113179，规格0.5g（按C17H25N3O5S 计）］1g，q8h 抗感染治疗。入院第8 日，患者再次出现发热，体温最高达38.2℃，伴胸闷、憋喘。血气分析显示：酸碱度7.53，二氧化碳分压26.4mmHg，氧分压57mmHg，乳酸2.80mmol/L，提示低氧血症。血常规示：白细胞计数（3.45×109/L）在正常范围，红细胞沉降率（43.0mm/h）及C 反应蛋白（44.52mg/L）略高。胸部CT 显示双肺支气管炎较前范围扩大、增多，医生经验性调整抗菌药物为：注射用头孢哌酮舒巴坦钠［辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597，规格1.5g（C25H27N9O8S21.0g 与 C8H11NO5S 0.5g）］3g，q12h；注射用盐酸万古霉素［浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084268，规格0.5g（50万单位）（按C66H75Cl2N9O24计）］0.5g，q8h；氟康唑氯化钠注射液（FAREVA AMBOISE，注册证号H20181194，规格100ml：氟康唑0.2g 与氯化钠0.9g）0.2g，qd。并对症给予舒张气道、减轻气道反应治疗。入院第9～14 日，患者体温在37.0℃～37.5℃范围内波动，第14 日复查血常规及降钙素原均在正常范围内，体温最高达38.2℃，仍有憋喘症状，遂邀请临床药师会诊调整治疗方案。

临床药师考虑患者全身感染症状不重，建议：停用所有抗菌药物，并行血二代测序（nextgeneration sequencing，NGS） 检测明确病原菌，必要时根据病原学调整抗菌药物；行相关检查排除血液病、风湿类疾病等；同时不排除奥拉帕利引发的间质性肺炎，建议停用奥拉帕利，并给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer Manufacturing Belgium NV，国药准字HJ20170197，规格40mg）40mg 治疗至少2 周。医生采纳上述建议，入院第17 日患者咳嗽及憋喘症状减轻，近3 日未再发热，复查胸部CT 提示：双肺多发炎性病变，但较前明显减少；双肺间质性炎性改变及机化性改变。该结果证实了临床药师关于奥利帕利致间质性肺炎的判断。入院第22 日NGS 结果回示阴性，1,3-β-D 葡聚糖（glucan，G）试验和半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）试验阴性，血常规相关指标均在正常范围，复查胸部CT 较前无明显变化。医生考虑肺部感染减轻，为避免肿瘤进展，予以停用糖皮质激素，并继续奥拉帕利片（AstraZeneca AB，国药准字HJ20180049，规格150mg）300mg，bid治疗。入院第24 日患者体温最高为38.1℃，伴有憋喘，再次停用奥拉帕利片，启用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，qd治疗。

入院第28 日复查胸部CT 示双肺多发间质性病变，范围较前缩小。医生欲停用糖皮质激素治疗，并调整抗肿瘤方案。再次请临床药师会诊，临床药师建议：糖皮质激素已使用14 天，患者症状好转，可缓慢停用（5～7 天减量至0）；憋喘症状消失后继续抗肿瘤治疗，可将奥拉帕利剂量下调为300mg早上服用、150mg 晚上服用，或换用多西他赛治疗。入院第36 日，患者复查胸部CT 提示肺部影像学明显好转。第37 日医生给予换用奥拉帕利片300mg早上服用、150mg 晚上服用治疗，治疗15 天未出现明显不适，遂予以出院。患者住院期间胸部CT检查结果见图1，住院期间检查/检验结果和治疗方案调整见表1。

图1 患者住院期间胸部CT 检查结果

2 讨论

2.1 奥拉帕利和间质性肺炎的关联性

发热的原因有很多，临床上大致分为感染性和非感染性两大类，其中以感染性更为多见，常见于各种病原体感染；非感染性发热常见于肿瘤、风湿性疾病、中枢神经系统病变及药物引起的发热等。临床药师会诊时发现：该患者发热、憋喘伴低氧血症，但血常规及感染指标基本正常，不考虑严重感染；肿瘤复查稳定，全身无皮疹，无肌肉骨骼酸痛等，排除风湿性疾病引起的发热。查阅文献后，临床药师考虑虽然肺部影像学未见间质性改变，但结合患者症状及感染指标等，不排除为奥拉帕利引起的间质性肺炎。医生采纳临床药师建议，在停用奥拉帕利并给予糖皮质激素对症治疗后第3 天，复查胸部CT 提示双肺间质性改变，同时NGS 检测阴性，证实了药物导致的间质性肺炎。

间质性肺炎的临床表现主要为活动性呼吸困难、胸部CT 示双肺磨玻璃样影、肺弥散功能降低和低氧血症等［10］。研究表明，前列腺癌患者使用奥拉帕利期间肺炎的发生率约为0.79%～2.00%［9，11］，间质性肺炎发生的中位时间约为81 天，87%的不良反应发生在用药后6 个月内［9，12］，一般停药后症状逐渐缓解。该患者出现间质性肺炎症状的时间为用药后106 天，与国外报道基本一致［9，12］。患者重新启用奥拉帕利300mg，bid后再次出现发热和憋喘症状，使用Naranjo 因果关系评估量表［13］进行关联性评价，本例患者得分为10 分（表2），因此认为患者出现发热和憋喘症状为奥拉帕利导致的间质性肺炎。

表2 奥拉帕利致间质性肺炎的Naranjo 因果关系评估结果

2.2 奥拉帕利致间质性肺炎的发生机制

奥拉帕利为PARPi，可通过作用于PARP-1和PARP-2 抑制DNA 损伤修复，BRCA缺陷肿瘤细胞的DNA 因无法进行HRR 而转化成致死性双链断裂，从而被杀伤。PARP-1 和PARP-2 在肺中表达水平高，目前其导致间质性肺炎的机制尚不清楚。但有研究表明［14-15］，PARP 与气道高反应和气道重塑有关，而PARPi 可能通过改变机体对氧化应激的敏感性而减轻慢性肺部炎症。

一旦出现间质性肺炎症状，需立即中断奥拉帕利治疗。根据美国国立癌症研究所通用不良反应事件术语第5.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0，CTCAE v5.0）［16］，该患者出现有症状的、需要治疗干预的肺炎，应分级为G2 级。根据《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》［17］，出现G2 级间质性肺炎需暂停药物治疗，直至不良反应降为G1 级以下方可再次使用；需同时配合激素（泼尼松龙0.5～1mg/kg）或等效药物治疗，持续2～4 周症状恢复后缓慢减量。因此临床药师建议患者停用奥拉帕利片，并给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 对症治疗，该患者使用激素治疗14 天后症状缓解。

2.3 奥拉帕利剂量个体化调整建议

奥拉帕利的剂量可能影响非感染性肺炎的发生率，日剂量＜600mg 时的不良反应发生率明显低于600mg/天［9］。结合奥拉帕利说明书中的剂量调整原则，初次出现不良反应时建议停药，不良反应缓解或症状恢复后方可重新启用［18］，且剂量建议调整为250mg，bid；若患者再次出现G2 级及以上不良反应，应永久停用奥拉帕利。临床药师考虑患者不良反应症状，结合小规格奥拉帕利及相关医保政策等经济性因素，建议患者在体温控制、呼吸道症状缓解后将奥拉帕利的剂量调整为300mg 早上服用、150mg 晚上服用，该患者减量应用后未出现类似不良反应，可以继续使用。

2.4 奥拉帕利相关药学监护

奥拉帕利常见的药品不良反应为贫血、恶心、疲乏等，在使用过程中需监护可能出现的症状，必要时予以对症处理。奥拉帕利致间质性肺炎虽不常见，但一旦出现则应予以糖皮质激素治疗，且在应用糖皮质激素期间需注意监测患者消化道反应、电解质及血糖水平、骨质疏松等。若症状缓解，需缓慢减量以减少反跳现象。

奥拉帕利经CYP3A4 酶代谢， 因此其与CYP3A4 酶抑制剂联用时需注意调整剂量。氟康唑为CYP3A4 酶中度抑制剂，与奥拉帕利合用可能导致后者血药浓度升高从而提高不良反应的发生率或严重程度［19］，故应尽量避免合用。本例患者虽未进行奥拉帕利血药浓度监测，但同时使用氟康唑存在导致奥拉帕利的血药浓度升高的风险；同时临床药师告知患者服药期间不要食用影响奥拉帕利血药浓度的葡萄柚和圣约翰草等食物和（或）药物。患者减量服用奥拉帕利后未再出现明显不适。

3 小结

奥拉帕利致间质性肺炎伴发热的发生率较低但症状较重，一般发生在用药后6 个月内，但目前国内尚未见相关报道，在临床诊疗时可能会忽略抗肿瘤药物治疗的相关性。临床应用奥拉帕利的过程中应注意监护患者在用药期间是否有呼吸道症状。由于间质性肺炎的发生率可能与奥拉帕利的剂量相关，治疗过程中尽量避免与可升高奥拉帕利血药浓度的药物合用，有条件者建议进行血药浓度监测。一旦出现间质性肺炎，应及时停药，必要时给予糖皮质激素足疗程的对症处理。