西黄丸辅助白蛋白结合型紫杉醇联合环磷酰胺化疗对乳腺癌患者免疫功能的影响

王一帆，刘晓亚，孔理祥，王若楠，孟超，卢海，师丙帅*

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一［1-2］，其患病率占我国各种恶性肿瘤的7%～10%［3］，目前病因尚未完全明确。根据《2020 全球癌症统计报告解读》［4］，女性乳腺癌已经成为全球恶性肿瘤发病率及新发病例数最高的癌种，致死率居全球第5 位，严重危害女性的身体健康。目前早期乳腺癌的治疗方式是以手术为主的综合治疗，术后常辅以化疗预防肿瘤复发。化疗虽极大地改善了患者预后，但化疗药物的毒性会对机体多个系统造成破坏，且其可通过抑制免疫细胞产生［5］、降低机体抵抗力而增加不良反应发生风险［6-7］。为突破现有疗法的局限，多数临床医生选取中成药进行临床辅助治疗。西黄丸主要由牛黄、麝香、乳香、没药制成，可清热解毒、消肿散结，其清热解毒的作用可缓解化疗药物毒性、增加机体抵抗力，进而被很多临床医生选作化疗辅助用药［8-10］。本研究采用西黄丸辅助白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel，T）联合环磷酰胺（cyclophosphamide，C）化疗方案化疗进行临床观察，以期为TC 化疗方案的辅助治疗提供更多参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取某院2021 年1 月1 日～2023 年5 月1 日收治的78 例乳腺癌术后需行TC 化疗方案的患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组，每组39 例。所有患者均为女性，其中，对照组：年龄31～66 岁，平均年龄（51.05±9.14）岁；发病部位在左侧的27 例，右侧12 例。观察组：年龄33～68 岁，平均年龄（50.56±9.21）岁；发病部位在左侧25 例，右侧14 例。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号2020-03-017），患者均知情并签署知情同意书。

纳入标准：①乳腺癌术后需行化疗者。②根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（2020 版）［9］，符合TC 化疗方案者。③依从性良好，可配合治疗者。

排除标准：①术前已行新辅助治疗者。②存在免疫系统疾病者。③严重肝肾功能不全者。④存在用药禁忌症者。

1.2 治疗方法

患者于乳腺癌术后1～2 周在该院进行首次化疗，化疗前接受血常规、淋巴细胞免疫分析等检验/检查，21 天为1 个化疗周期。两组患者均于每周期化疗结束后第3 天复检血常规等。治疗2 个周期后观察并比较两组患者治疗前后免疫指标水平变化。

对照组给予TC 化疗方案：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）［齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20193309，规格100mg］260mg/m2，每100mg溶于20ml 氯化钠注射液（河南科伦药业有限公司，国药准字H20023817，规格100ml：0.9g）中，静脉滴注30min 以上，d1；注射用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，国药准字HJ20160467，规格0.2g）600mg/m2，溶于100ml 氯化钠注射液中，静脉滴注30min 以上，d1。

观察组在对照组治疗基础上加用西黄丸（山西振东安欣生物制药有限公司，国药准字Z14020894，规格每20 丸重1g）3g/次，bid，口服给药。每次入院化疗前1 天开始服用，连续服用7 天。

1.3 观察指标

治疗前后， 比较两组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然杀伤（natural killer，NK）细胞水平的变化。患者于上午空腹取肘正中静脉血约10ml 进行淋巴细胞免疫分析。具体分析方法：按照CD3/CD4/CD8/CD16+CD56 检测试剂盒［安捷伦科技（中国）有限公司］说明书操作，向全血中加入相关检测试剂，试剂中的荧光标记抗体可特异性与白细胞表面抗原结合，在NovoCyte D2040R 流式细胞仪［安捷伦科技（中国）有限公司］中，血液细胞在鞘液的包围和约束下形成单细胞悬液，由流动室喷嘴高速喷出，受激发光照射产生前向散射光、侧向散射光和荧光信号，通过对荧光信号的检测和定量分析，得到CD3+、CD4+、CD8+、NK 细胞阳性细胞的分布与百分率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料比较

两组患者乳腺癌手术方式、分子分型等基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者基线资料比较 n=39，n（%）

2.2 两组患者免疫细胞水平比较

治疗前，两组患者免疫指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平高于对照组，CD8+水平低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者免疫细胞水平比较 n=39，±s

表2 两组患者免疫细胞水平比较 n=39，±s

指标时间点对照组观察组t 值P 值CD3+（%）治疗前63.07±10.6162.64±8.940.1950.846治疗后59.59±10.2565.52±8.57-2.7700.007 CD4+（%）治疗前30.39±3.0431.29±4.33-1.0570.294治疗后27.58±2.9732.72±3.60-6.877＜0.001 CD8+（%）治疗前28.23±2.4929.09±2.03-1.6660.100治疗后30.26±2.4926.04±2.078.129＜0.001 CD4+/CD8+治疗前1.08±0.071.07±0.100.2760.783治疗后0.91±0.071.26±0.10-17.761＜0.001 NK 细胞（%）治疗前13.33±3.8613.17±4.020.1780.859治疗后9.31±3.7911.50±3.77-2.5670.012

3 讨论

机体免疫功能降低与乳腺癌的发生发展密切相关，肿瘤免疫逃逸学说目前也被大多数人所认可，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltratinglymphocytes，TILs）的过继性细胞免疫治疗作为现阶段乳腺癌治疗的重要手段之一［11］，提示机体免疫功能对肿瘤患者十分重要。早期乳腺癌的治疗方式是以手术治疗为主的综合治疗，术后常辅助化疗预防肿瘤复发。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（2023 版）［12］，对于乳腺癌术后需要接受辅助化疗的中、低危患者，TC 方案、蒽环类药物联合环磷酰胺（anthracyclines and cyclophosphamide，AC）方案为Ι 级推荐，且US9735 研究认为［13］，相对于AC 方案，TC 方案可延长患者无病生存期及总生存期，因此该方案在临床常被选用。但是化疗药物的毒性使其在发挥抗肿瘤作用的同时也破坏机体的正常功能，并导致不良反应［14］，化疗药物可通过改变肿瘤微环境及免疫靶点而抑制免疫细胞的活性，还可通过骨髓抑制减少免疫细胞产生［5］，从而导致机体免疫力降低。为减轻此不良反应，临床医生常采用中西医结合模式进行临床干预，优化乳腺癌治疗方案［15］。

中医学将乳腺癌归为“乳岩”范畴，亦称为“乳石痈”“石榴翻花发”“乳栗”等。凡结块如石、溃后状似岩洞者称为“岩”，患生于乳房者则称为“乳岩”［16］。中医学认为，乳腺癌发病的主要原因是肝气郁结、冲任失调、毒热蕴结、气血两虚。肝气郁结，肝经失于疏泄，则乳络不畅、乳房结块；先天不足，或多产房劳，肝肾亏虚，冲任失养，致乳络不荣，乳房肿块质硬；气火痰热结聚肝胃二经，经脉瘀滞化生乳岩，毒热蕴结，致肿块破溃、浸淫秽臭。乳岩日久，则气血耗伤，贫血消瘦，疼痛难忍，五脏俱衰［17］，其治则主要包括疏肝解郁、调补冲任、清热解毒、益气养血［18］。西黄丸始载于《外科证治全生集》，其以君药牛黄，臣药麝香，佐使药乳香、没药制成，其中牛黄清热解毒、豁痰开窍，麝香活血通经、开窍醒神，乳香、没药活血定痛、消肿生肌，四药合用，共奏清热解毒、消肿散结之功［19］。西黄丸原为治疗乳岩、痰核、肺痈之名方，其作为广谱抗肿瘤药物之一［20］，可通过多成分、多通路、多靶点干预并治疗乳腺癌［21］。研究发现，西黄丸具有诱导肿瘤细胞凋亡、调节氨基酸代谢、调节免疫功能、逆转耐药性、抑制肿瘤干细胞功能、干扰肿瘤细胞周期、调控信号通路、改善肿瘤微环境、抗肿瘤转移和侵袭等多种作用［7，22］，且目前西黄丸也较多用于恶性肿瘤的辅助治疗［8］。中医称化疗药物为“药毒”，“药毒”入体可损正气，降低机体免疫力［9］，西黄丸作为辅助治疗乳腺癌的药物，其清热解毒的作用有助于缓解临床症状，降低化疗不良反应发生率，提高患者生活质量［10］。

免疫细胞是参与机体免疫应答或与免疫应答相关的一类细胞群，其中T 淋巴细胞在适应性免疫应答中占据核心地位，T 淋巴细胞需要CD3 分子转导T 细胞受体（T cell receptor，TCR），识别抗原所产生的信号，CD4 和CD8 分子辅助完成初步活化。其中CD3+T 淋巴细胞可代表T 淋巴细胞的总数，可用来评估患者整体免疫功能；CD4+T 淋巴细胞活化后可分化为辅助性T 细胞（helper T cell，Th cell），参与免疫应答，其表达水平与机体免疫功能呈正相关；CD8+T 淋巴细胞活化后可分化为细胞毒性T 细胞，特异性杀伤寄生病原体感染的细胞、肿瘤细胞，肿瘤患者体内CD8+T 淋巴细胞升高与机体免疫功能受损相关，其水平降低可代表机体免疫功能在一定程度上较前恢复；CD4+/CD8+水平可以反映免疫平衡情况，其比值与机体免疫功能呈正相关［23］。NK 细胞通过表面活化性受体和抑制性受体对自身和非己进行识别，可直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，活化的NK 细胞还可通过分泌干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 等细胞因子发挥免疫调节作用，其水平与机体免疫功能呈正相关［24］。本研究中，治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平比较无统计学差异；治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平较对照组升高，CD8+水平较对照组降低（P＜0.05），提示西黄丸在辅助TC 化疗过程中可能通过调节CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平而改善机体细胞免疫功能。两组治疗前后各指标比较无统计学差异（P＞0.05），这可能与研究样本量少、采血时间与服药时间的关联、服药剂量的个体差异等因素相关。

综上所述，西黄丸辅助TC 化疗方案可能通过调节CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平，进而改善行TC 化疗的乳腺癌患者术后免疫功能。但本研究样本量较少，该治疗方案对于免疫系统的影响、有效性及安全性仍需进一步开展多中心、大样本研究验证。