近5年富血小板血浆治疗膝关节骨关节炎的机制及疗效综述

赵孔熙,孙可,石泽锋

(1.右江民族医学院研究生学院,广西 百色 533000;2.广西壮族自治区人民医院关节运动医学外科,广西 南宁 530021)

膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是一种多因素的全关节疾病。近年来,生物疗法在治疗KOA方面表现出巨大的潜力,其中之一是通过向受累关节注射富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)[1]。Cohen等[1]利用谷歌参数工具对公众热衷于KOA注射PRP的兴趣进行定量分析,证明自2009年来与PRP关节腔注射治疗KOA相关的谷歌搜索量显著增加。国外指南[2]也肯定了PRP在治疗症状性KOA展现出良好的效果,但对于治疗方案仍未达成一致意见。本综述将详细介绍近5年来关于PRP治疗KOA的机制及临床研究,以供未来参考。

1 PRP的潜在分子作用机制

目前,PRP治疗KOA的作用机制是通过调节关键的促炎介质、分解代谢酶以及促进软骨合成代谢来发挥作用。慢性炎症是KOA膝关节微环境的一个普遍特征,有作者认为[3-9],在症状性KOA中,关节内的促炎介质如白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)以及前列腺素(prostaglandin,PG)起到重要作用,PRP治疗可以通过降低膝关节滑液相关因子的含量来改善KOA的临床功能评分。同时,PRP还可以抑制滑液基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases,MMP)对软骨的降解,从而延缓软骨损失的过程[6,8]。此外,PRP能够释放一些特定的生长因子,如肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、血小板衍生内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelial cell growth factor,PD-ECGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)等。这些生长因子可能对细胞外基质合成产生影响,并促进软骨修复[3,10]。PRP还能促进成骨细胞的形成和骨基质的沉积,如骨桥蛋白(osteopontin,OPN)、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)来增加软骨的合成活性[3,5,8]。近5年有关PRP注射治疗KOA的潜在分子机制见表1。

表1 近5年PRP在KOA中的潜在作用机制

2 PRP治疗KOA的临床结果

2.1 主观评价 Rasheed等[11]在一项单臂试验中表明,关节内注射PRP是减轻疼痛的有效治疗方法。尽管一些研究取得积极的结果,但最近的其他报告结果发现[12],PRP治疗只是暂时起到心理安慰的作用,并未给KOA患者带来任何实际益处。这些矛盾的研究结果可能源于方法学设计上的分层差异,存在诸多分歧与局限性及偏倚风险,妨碍了对其结果的适当分析,因此,目前PRP治疗对KOA的实际临床影响尚未有全面深入的研究。

研究者试验将PRP与安慰剂进行比较,努力探索PRP的治疗优势。一项双盲RCT[13]显示,接受PRP注射的患者在6个月内保持着更好的主观评分。然而,Dório等[14]试验结果表明,相对于安慰组,PRP组在缓解6个月以上KOA患者的疼痛和改善膝关节功能方面没有显著优势,此外,PRP组并发症方面出现轻度短暂性疼痛的频率更高。

玻璃酸钠(hyaluronic acid,HA)注射具有良好的疼痛缓解和功能结果,被认为是KOA的微创手术之一。Raeissadat等[15]的一项RCT对比KOA关节内注射PRP、HA的长期临床疗效的差异,发现关节内PRP注射1年后,患者自我报告的预后和膝关节症状功能的改善优于HA注射。类似的结果也被Jalali Jivan等[16]所得出,他认为与HA相比,PRP治疗在大多数结局参数方面产生更大和更持久的改善效果。另外,一项的双盲RCT中显示,在3年内相较于HA,PRP所需的再次注射次数更少[17]。简而言之,与HA相比,PRP在缓解膝关节疼痛方面具有很大的潜力,可以满足KOA患者的需求。

目前,由于药物的使用会提高患者不良风险的发生率,临床上对有合并症的患者限制用药。一项RCT[18]比较PRP与抗炎药治疗早期KOA的有效性,60例Kellgren-Lawrence(K-L)分期为2～3级的KOA患者随机分为PRP组和塞来昔布组,随访各个时间点,PRP相对于塞来昔布在减少KOA相关疼痛和僵硬以及改善KOA功能方面更具有效性,进一步的亚组分析表明这种差异与年龄、性别或KOA的K-L分期变量无关。这显示出PRP局部用药的临床优势。

Srinivasan等[19]对KOA的治疗效果进行研究,比较PRP治疗和膝关节微创手术的效果。研究纳入了109例患者,分别接受2种微创手术方式及关节内PRP注射,研究记录患者在治疗前和治疗后的主观症状,并评估治疗的功能结果。结果显示,治疗后三组患者的疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)和西安大略和麦克马斯特大学(the Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)评分整体上均有所改善;超过6个月的综合分析后认为关节清理+微骨折术是更有效、更安全的治疗方式,而注射PRP在疼痛减轻方面也取得了积极的结果。因此,当患者存在手术相关禁忌证时,采用PRP关节腔注射具有更高的临床价值。

2.2 影像学评价

2.2.1 MRI定量评估 MRI具有直接显影关节软骨的能力,并且通过使用不同的序列参数进行扫描,可以对关节内的软骨成分和形态进行定量或者半定量评估。Molnar等[20]利用软骨延迟钆增强MRI对经单次PRP治疗6个月后的放射学结果进行对比研究,结果虽然不同腔室膝关节软骨的蛋白多糖没有显著增加,但也没有显示任何软骨成分丢失,原因可能与注射次数有关。Wang等[21]通过对PRP治疗KOA前后进行MRI T2mapping序列扫描分析,结果发现末次随访时3个关节面的软骨T2值与基线相比差异有统计学意义,提示关节软骨经治疗后得到良好的修复。另一项队列研究结果也表明,接受PRP注射治疗后的KOA患者在软骨损伤区可以观察到T1ρ和T2的平均值显著下降,并可观察到软骨的蛋白多糖和胶原沉积明显增加[22]。由于PRP的临床疗效可能通过不同的机制发挥作用,因此在确定对PRP治疗的反应更好的因素时,需要考虑注射次数、注射频率等相关因素。

2.2.2 MRI半定量评估 Raeissadat等[23]研究报道PRP促进膝关节软骨修复的作用,采用MRI进行软骨图像的采集,并用特殊软件计算治疗前后软骨体积的变化,结果显示经PRP治疗8个月后髌股软骨体积得到显著增加。Khasru等[24]的一项随机试验也得出类似的结论,即PRP给药6个月后平均股骨软骨厚度得到显著变化。然而,关于PRP是否能够有效促进软骨结构修复并没有一致的证据支持。一项大型RCT数据结果显示,经PRP关节腔注射治疗后12个月可能对软骨再生和修复并不产生效果[25]。因此,Bennell等[25]并不支持使用PRP作为软骨诱导剂治疗KOA。

2.2.3 超声评估 除了MRI之外,Ahmad等[26]还通过超声检查评估PRP和HA治疗后关节内的变化。他们对89例KOA患者进行分组治疗,结果随访6个月后PRP组积液较少,并且滑膜肥大程度较低。这被认为是第1个研究关节内注射PRP对KOA超声参数影响的研究。在前人研究的基础上,en等[27]利用超声测量进一步分析PRP对股骨远端软骨治疗效果,这项双盲RCT纳入60例患者并进行6个月的跟踪随访,与安慰剂组相比,虽然PRP组没有明显增加软骨厚度,但在治疗KOA临床症状方面显示出满意的效果。

2.2.4 放射学评估 Nunes-Tamashiro等[28]纳入K-L分期2～3期的KOA患者随机2个治疗组,比例为1∶1。与基线的放射学数据特征对比,随访第52周时PRP组K-L分期由2期进展为3期的比例为2.94%,明显低于生理盐水组的进展比例(79.9%)。但该实验的不足之处在于纳入的样本量相对较小,为明确PRP关节注射与KOA之间的放射学进展关系,有必要扩大样本量以提高证据等级质量。

3 PRP目前的主要争议热点

3.1 PRP成分 PRP治疗KOA的积极影响已得到许多研究者证实,但在制剂形式上目前还没有达成太多一致性,这主要表现在血液浓度的不同意见。Wu等[29]研究探讨PRP中不同浓度血小板治疗KOA的临床影响,将研究对象分别注射血小板浓度为1 000×109/L～1 400×109/L(低浓度)、1 400×109/L～1 800×109/L(中浓度)、1 800×109/L～2 100×109/L(高浓度)的PRP制剂,结果显示中浓度组膝关节股骨内侧、外侧关节软骨厚度增高,炎症因子水平和基质金属蛋白酶明显降低,综合考虑认为,适度的血小板浓度可以促进KOA的软骨修复,血小板浓度过高或过低都会影响治疗效果。基于此,中国输血协会结合国内外文献资料就血小板浓度达成了共识,推荐其浓度范围为1 000×109/L～2 100×109/L[30]。

白细胞浓度是PRP中备受争议的一个指标。一份双盲RCT比较富含白细胞的PRP(leukocyte-rich platelet-rich plasma,LR-PRP)与HA治疗KOA疗效差异,结果LR-PRP组患者在各随访时间点的主观临床评分均优于HA组;然而该实验未设置贫白细胞PRP(leukocyte-poor platelet-rich plasma,LP-PRP)作为对照组[31]。一项改进方法的前瞻性试验通过关节腔注射比较LR-PRP和LP-PRP的抗炎标记物表达量,发现LR-PRP的抗炎作用可能比LP-PRP更强[32]。然而,Di Martino等[33]的研究对于PRP白细胞的成分持有不同的看法,他们比较LR-PRP和LP-PRP治疗KOA安全性和有效性,结果表明无论是改善临床功能还是不良反应方面比较,两者之间没有统计学意义的差异,因此认为白细胞的存在不会显著影响PRP注射的临床结果。

3.2 PRP疗程 尽管有文献表明多次给药优于单次给药,但目前关于多次给药的具体频次(即注射次数)仍存在较大争议。为解决这个问题,Koushik及其同事[34]进行一项RCT,他们将90例KOA随机分配到接受单次、双次或3次剂量的PRP治疗组,发现多次剂量能够显著延长缓解疼痛的持续时间。此外,一项自身前后对照研究也指出,间隔1个月进行3次关节内注射PRP能够缓解KOA症状,持续效果可达2年[35]。还有研究报道称2次注射比1次注射的效果更好[36],3次或4次注射没有进一步的获益[37]。由于随访时间和所使用的PRP制备程序的各不相同,目前数据有限,很难得出确切注射次数,但可以确定的是间隔1周的多次注射往往比单次注射更能有效地改善膝关节功能[30]。

3.3 K-L分期 迄今为止的证据表明,KOA患者接受PRP治疗的有效性与疾病的分期密切相关[38]。Saraf等[39]比较了K-L分期4级的重度KOA患者使用PRP注射治疗的结果,他们随机将90例患者分为接受3次PRP注射组或生理盐水注射组,治疗后6个月内PRP治疗组的患者WOMAC评分明显改善。有研究认为,PRP治疗可在短期内改善重度KOA的临床症状,减缓疾病进展,并延迟全膝关节置换术的需要[38];而对于KOA分期低于4级的患者,KOA程度越低PRP的反应越好[40]。

4 结 论

综上所述,由于患者的基线特征以及PRP采集系统的可变性,PRP治疗KOA疗效仍有诸多争议。首先,PRP作用的确切机制尚不清楚,几项探讨PRP机制的RCT表明,PRP可能干扰炎症来改善疼痛和功能,并具有一定的软骨治疗作用,可以延缓软骨的降解并促进软骨的修复。另外,一些研究通过影像学进行跟踪随访,并报道了PRP对受累关节结构变化的影响,但大多数研究结果显示软骨厚度没有明显变化。值得注意的是,PRP对于关节内的滑膜炎症和积液的减轻仍有一定的作用,这一观点将支持PRP继续用于KOA的治疗。

5 未来展望

首先,目前许多RCT支持使用PRP,但这些结果仅基于小样本量的研究。为了减少样本量来源的偏倚,有必要纳入高样本量的RCT来评估PRP治疗KOA的临床疗效。其次,目前大多数研究都是基于短期随访(1年内)。Khasru等[24]认为,疗效指标的变化可能需要更长的时间才能得出明确结论,因此需要足够长的随访时间(>1年)来研究PRP治疗KOA的有效性。最后,PRP制剂的多样性对其结果产生了复杂影响,其中包括注射方法的差异(如注射次数和注射时间间隔等),这使研究结果之间无法直接比较。因此,在将PRP注射作为KOA的一线治疗方案之前,意味着仍需努力制定统一的PRP治疗方案,并考虑到不同患者的个体差异,才能更好地评估和比较PRP治疗在KOA中的效果。