基于术前LCR及PNI的结直肠癌根治术后感染性并发症预测模型的构建与评价

田 园 汪贯龙 李 瑞 徐 凯 李红霞 何 磊

目前结直肠癌最主要的治疗方法是外科手术,结直肠癌手术的特点是感染性并发症的发生率相对较高[1]。相关研究指出,感染性并发症会延迟辅助治疗,降低结直肠癌根治术患者的长期生存率[2,3]。因此如何有效的预防和减少术后感染性并发症是胃肠外科关注的焦点之一[4]。有研究报道,炎性反应、免疫状况及营养情况等是恶性肿瘤患者术后感染性并发症的重要影响因素[5,6]。如预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)已被证实是术后感染性并发症的预测因子[7]。Okugawa等[8]研究发现,LCR是结直肠癌术后并发症的预测指标。而目前有研究者通过联合炎性指标和免疫指标来提高预测价值[9]。本研究联合术前LCR及PNI评分,结合结直肠癌术后感染性并发症的术前主要危险因素,在列线图的基础上建立一个预测术后感染性并发症风险患者的新模型。

资料与方法

1.研究对象:以“结肠肿瘤”和“直肠肿瘤”为关键词,检索安徽医科大学第三附属医院病案系统,回顾性收集2019年3月～2022年4月胃肠外科结直肠组诊断为结直肠癌恶性肿瘤,行根治性手术并经术后病理证实为结直肠癌患者的临床资料。纳入标准:①行结直肠癌根治术且术期病理明确诊断为结直肠癌;②术前无放化疗病史,无远处脏器转移,术后病理分期为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期;③无合并其他部位恶性肿瘤;④临床病理资料完整。排除标准:①术前合并急性、慢性感染性疾病;②术后新发非手术相关疾病;③结直肠癌合并肠梗阻急诊手术者;④非医嘱出院无法准确评估术后并发症情况的患者。

2.资料收集:收集患者的性别,年龄,体重指数(body mass index,BMI),术前糖尿病,肿瘤位置,肿瘤分期,手术方式,术前7天内的(淋巴细胞、C-反应蛋白、血小板、血清白蛋白)结果,术中肿瘤位置、出血量,术后病理报告(含肿瘤直径、病理类型、肿瘤分期、肿瘤分化程度、手术切缘、有无血管和神经侵犯等),术后感染性并发症等资料。术后指标主要收集患者术后吻合口漏、切口感染、肺部感染、腹盆腔感染、泌尿系感染、中心静脉感染等感染性并发症的发生情况。将纳入研究的患者按照7∶3的比例随机分为训练组和验证组,其主要指标淋巴细胞绝对数与C反应蛋白比值(lymphocytes to C-reactive protein ratio,LCR)、PNI、年龄、BMI数据分布情况如图1所示。

图1 患者数据分布情况

图2 技术路线图

结 果

1.一般临床资料及感染性并发症发生情况:2019年3月～2022年4月有351例患者在安徽医科大学第三附属医院胃肠外科行结直肠癌根治术。进行排除和纳入标准筛选后有339例患者纳入研究,其中男性189例(56%);女性150例(44%);患者年龄35～93岁,平均年龄为69.43±11.33岁;平均BMI为22.65±2.88kg/m2;美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级:Ⅰ～Ⅱ级:262例(77%);Ⅲ级:77例(23%);手术出血量10～500ml,平均出血量为114.79±94.89ml;手术时间90～420min,平均手术时间为167.53±38.41min;纳入的339例患者中术后并发症共69例,感染性并发症54例,发生率15.93%(54/339)。

2.LCR和PNI最佳截断值:使用X-tile软件计算LCR及PNI的最佳截断值分别为0.48和45.65,结果详见图3。

图3 X-tile软件计算LCR及PNI的最佳截断值

3.感染性并发症的单因素分析:结合LCR及PNI的截断值,构建LCR-PNI评分:LCR>0.48且PNI>45.65记0分,LCR≤0.48且PNI>45.65和LCR>0.48且PNI≤45.65记1分,LCR≤0.48且PNI≤45.65记2分。将相关指标纳入单因素分析后提示患者年龄、是否患有糖尿病、肿瘤分期情况、LCR-PNI评分等指标与结直肠癌根治术后感染性并发症的发生有关(P<0.05),详见表1。

表1 结直肠癌患者术后感染性并发症单因素分析表

4.感染性并发症的多因素分析:将上述与结直肠癌根治术后感染性并发症有关的指标纳入多因素分析后提示患有糖尿病、肿瘤分期(Ⅲ期vs Ⅰ～Ⅱ期)、LCR-PNI评分2分是术后感染性并发症的独立影响因素,详见表2。

表2结直肠癌患者术后感染性并发症多因素分析表

5.列线图的建立:依据表2中多因素分析的结果,将差异有统计学意义的因素(糖尿病、肿瘤分期、LCR-PNI评分)引入R Studio软件建立列线图预测模型,详见图4。

图4 预测结直肠癌患者术后感染性并发症的列线图

6.测试列线图的性能:训练组和验证组的AUC值分别为0.840(准确率为0.864,精确率为0.692)和0.814(准确率为0.831,精确率为0.621),ROC曲线如图5所示,各模型AUC值如图6所示。由验证组和训练组的校准曲线可看出预测值与实际值基本保持一致,校准曲线如图7所示,表明列线图对结直肠癌患者术后感染性并发症有着很好的预测作用。

图5 两组列线图的ROC曲线分析

图6 两组AUC面积堆积柱状图

图7 两组列线图的校准曲线

7.临床应用:为进一步对模型临床应用价值进行评估,绘制训练组和验证组DCA曲线,可见当阈值大于5%时,随着阈值的增加,模型的净获益水平更高,详见图8。

图8 两组列线图的DCA曲线

讨 论

C反应蛋白与导致结直肠癌患者淋巴细胞减少和T细胞受损相关,而淋巴细胞在宿主对肿瘤的细胞毒性免疫反应中起着关键作用,使得结直肠癌患者细胞介导的免疫力受损[12]。因此LCR可反映恶性肿瘤患者在不同炎性应激条件下的免疫状态。目前LCR对恶性肿瘤患者术后短期及长期预后表现出优异的预测能力[13]。Okugawa等[8]的研究中LCR是结直肠癌患者术后并发症和手术部位感染的独立预测指标。此外他们还纳入其他炎性指标进行对比预测,结果表明LCR与结直肠癌复发的相关性最高,是更可靠的生物学标志物。本研究中术前LCR降低时,可能提示患者出现免疫受损或全身炎性反应增强,从而出现术后感染性并发症风险较高。目前大量研究已证明PNI是恶性肿瘤术后感染性并发症及预后方面的重要预测指标[7, 14]。淋巴细胞是一类具有免疫识别功能的细胞系,血清白蛋白则反映个体的营养状况,因此PNI可对患者的机体营养情况和免疫状态予以综合评估。Okita 等[15]研究指出,低PNI是溃疡性结肠炎患者行直肠切除回肠袋-肛门吻合术后感染性并发症的重要预测因素。Matsuda等[16]针对肝切除手术的研究也得出了相同的结论。本研究结果表明,低PNI组患者营养状况和免疫力较差,术后发生感染性并发症风险较高。

癌症状态通常会激活全身炎性反应,同时侵入性手术会触发异常增强的炎性反应,炎性反过来会降低免疫力[17]。同时营养不良也可导致癌症患者免疫功能下降[5]。LCR和PNI分别作为炎性指标和营养指标,两者联合可以更全面地对术后感染进行预测。Zhang等[18]研究将PNI与FPR联合评分来预测胃癌根治术后老年患者的预后,FPR和PNI的AUC值分别为0.664和0.613,而FPR-PNI评分的AUC为0.672,结果表明两者联合的预测效率优于任何单一指标。有研究同样表明PLR与PNI两者的联合是有利于判断肝癌患者肝切除术的预后[19]。因此本研究进一步引入LCR-PNI评分,这项基于炎性指标和营养指标的研究有以下主要贡献:首先多因素Logistic回归分析显示,LCR-PNI评分是结直肠癌术后感染性并发症发生的独立危险因素(P<0.05),LCR-PNI评分越高患者术后发生感染性并发症概率越高;其次LCR-PNI评分的AUC为0.840,高于LCR和PNI的AUC,说明预测性生物学标志物的指标联合将会改进现有常规预测模型建立的方法,在未来临床预测模型应用中有巨大潜力。目前对于PNI和LCR的分界值,国内外的相关研究尚无统一的标准。PNI分界数值为45～52,LCR分界数值为0.3～0.7,与本研究结果一致[13, 20～22]。

列线图具有分析结果可视化的特点,医生可通过图形快速计算出各种危险因素各状态下的风险概率,并预测个体结直肠癌术后并发症的发生率,目前在临床领域得到广泛应用[23, 24]。本研究通过多因素分析确定了其他的相关术前危险因素,如合并糖尿病、肿瘤分期,与之前相关研究结果一致[25,26]。本研究选择评估术前因素,可以在早期帮助临床医生评估患者风险,若患者术后感染性并发症发生率过高,可以暂缓手术,给予积极的保守治疗。如对存在营养不良的患者应先及时予以积极的营养支持。术后感染性并发症是可积极采取预防或治疗措施的,因此该模型可以降低结直肠癌患者的手术风险,为肿瘤的预后提供关键信息。

本研究属于回顾性研究,由于样本量纳入的严格性和数量有限,因此,需要进行多中心、大样本量的临床研究,以获得更准确的LCR和PNI值。其次,由于不同的样本量和患者选择标准,最佳LCR和PNI值在不同的研究中有所不同,从而导致了值的偏差,所获得LCR及PNI截断值可能不适用于其他同类研究;今后该预测模型将进一步扩大样本量、引入更多指标等来验证其准确性并进行优化。

综上所述,与单独LCR、PNI指标比较,LCR-PNI联合评分可作为结直肠癌患者术后感染性并发症更好的预测指标。同时结合术前糖尿病、肿瘤分期和LCR-PNI评分建立的列线图模型具有准确的个体化预测能力及前景广阔的临床应用价值。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。