奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案对卵巢癌患者近期疗效及血清P-selectin、sICAM-1水平的影响

张新，高雁荣，黄伟娟，李秀芳

（安阳市肿瘤医院 1.妇三科；2.妇二科，河南 安阳 455000）

卵巢癌是妇科临床常见恶性肿瘤，由于该病多发于盆腔深处，早期症状隐匿不易被发现，部分患者确诊时已处于中晚期，失去手术机会。针对此类患者临床常采取常规化疗治疗，但化疗易出现胃肠道不适、恶心呕吐等毒副反应，且长时间使用易产生耐药性［1］。贝伐珠单抗是一种靶向药物，可抑制肿瘤细胞转移、扩散，阻止新生血管生成，但其可能会增加肿瘤患者毒副反应［2］。奥拉帕利为新型靶向药物，可抑制肿瘤细胞增殖［3］。目前，临床对于奥拉帕利与贝伐珠单抗联合治疗卵巢癌的研究较少，基于此，本研究选取87例卵巢癌患者，以探讨两药联合对其疗效、T淋巴细胞、肿瘤标志物及相关血清因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2019年1月至2021年5月安阳市肿瘤医院收治的87例卵巢癌患者为研究对象，依据不同治疗方案分为参照组（43例）、研究组（44例）。参照组年龄42～67岁，平均（54.75±5.93）岁；体重指数（BMI）20～26 kg/m2，平 均（23.16±1.15）kg/m2；其中粘液性9例，子宫内膜癌5例，浆液性27例，其他2例；肿瘤分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期19例。研究组年龄43～68岁，平均（55.52±5.79）岁；BMI 21～27 kg/m2，平均（23.67±1.32）kg/m2，其中粘液性8例，子宫内膜癌4例，浆液性29例，其他3例；肿瘤分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期21例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或其家属知情本研究且签署同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：预计生存期≥6个月；首次发病；符合卵巢癌相关诊断标准［4］；经病理学及影像学检查确诊为卵巢癌，且存在病灶；已进行新辅助化疗+手术治疗，且化疗6～8周期。排除标准：研究前1个月内有手术史；合并重要脏器严重功能障碍；伴有血液、免疫系统疾病；患有其他部位恶性肿瘤；依从性差，无法配合治疗者；存在精神疾病或认知障碍；对本研究药物过敏或不耐受；卵巢癌远处转移。

1.3 方法

1.3.1 参照组 于术后第2周期增加贝伐珠单抗［信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20200013，规格：4 mL∶100 mg］治疗，取7.5 mg/kg该药与250 mL 0.9%氯化钠溶液混合后静脉滴注，第1次滴注时间<1.5 h，第2次及以后滴注时间>1 h，1次/2周，21 d为1个周期，持续治疗22周期。

1.3.2 研究组 在参照组基础上，于术后化疗8周期后1个月增加奥拉帕利（AbbVie Deutschland GmbH &Co.KG，国药准字H20180049，规格：150 mg）治疗，300 mg/次，2次/d。持续治疗2年。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 治疗完成后观察4周，比较两组治疗后疾病控制率（DCR）、总缓解率（ORR）。疾病进展（PD）：病灶最大直径之和增加>20%，或出现新病灶；稳定（SD）：病灶最大直径之和减小<30%，或病灶最大直径之和增加<20%；部分缓解（PR）：病灶最大直径之和减小>30%，持续时间>4周；完全缓解（CR）：病灶完全消失，且持续时间>4周［5］。ORR=［1-（SD+PD）］/总例数×100%；DCR=（1-PD）/总例数×100%。

1.4.2 肿瘤标志物及血管内皮生长因子（VEGF）水平 分别于治疗前、治疗4周后采集患者空腹静脉血4 mL，离心处理后（3 000 r/min，半径8 cm，时间10 min）取上清液，保存于-70℃环境中待检，采用电化学发光免疫分析法检测糖类抗原（CA199、CA125）、癌胚抗原（CEA）水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测VEGF水平。

1.4.3 T淋巴细胞 分别于治疗前、治疗4周后采集患者空腹静脉血3 mL，离心处理后（3 000 r/min，半径8 cm，时间10 min）取上清液，保存于-70℃环境中待检，采用艾森生物（杭州）有限公司生产的NovoCyte D2061R型流式细胞仪检测CD4+、CD8+、CD3+水平并计算CD4+/CD8+。

1.4.4 可溶性P-选择素（P-selectin）、可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）分别于治疗前、治疗4周后采集患者空腹静脉血2 mL，离心处理后（3 000 r/min，半径8 cm，时间10 min）取上清液，保存于-70℃环境中待检，采用ELISA法测定P-selectin及sICAM-1水平。

1.4.5 毒副反应 观察两组治疗期间出现胃肠道反应、黏膜出血、肝肾损伤、血小板减少等毒副反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0对数据进行分析，计数资料以百分率（%）表示，比较用χ2检验，计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后研究组ORR（70.45%）高于参照组（48.84%），差异有统计学意义（χ2=4.226,P=0.001）；治疗后两组DCR比较，差异无统计学意义（χ2=0.040,P=0.971）。见表1。

2.2 两组治疗前后肿瘤标志物及VEGF水平比较

治疗后两组CEA、CA199、VEGF及CA125水平均明显下降，其中研究组下降幅度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤标志物及VEGF水平比较 （）

表2 两组治疗前后肿瘤标志物及VEGF水平比较 （）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.3 两组治疗前后T淋巴细胞比较

与治疗前比较，两组CD8+水平均升高，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均降低，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后T淋巴细胞比较 （）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组治疗前后sICAM-1及P-selectin比较

治疗后研究组sICAM-1、P-selectin水平低于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后sICAM-1及P-selectin比较 （,ng/mL）

表4 两组治疗前后sICAM-1及P-selectin比较 （,ng/mL）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.5 两组毒副反应发生情况比较

研究组肝肾损伤、血小板减少、胃肠道反应及黏膜出血等毒副反应情况与参照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组毒副反应发生率比较 ［n(%)］

3 讨论

目前，卵巢癌的病因尚无法明确，其作为一种异质性较高的恶性肿瘤，具有治疗难度大、预后差及病死率高等特点。有研究表明，其病死率高居妇科肿瘤之首，对患者生命健康产生严重威胁［6］。

临床常使用新辅助化疗、肿瘤细胞减灭术、常规化疗等方式治疗卵巢癌。但对于确诊时已无法手术或化疗效果欠佳患者，有研究尝试使用靶向药物与化疗联合治疗，以提高疗效［7］。贝伐珠单抗是治疗肿瘤的一线药物，可与VEGF结合，阻断VEGF传导信号，延缓血管生长，抑制肿瘤。马文波等［8］研究表明，贝伐珠单抗联合化疗治疗可发挥协同作用，提高疗效。奥拉帕利与贝伐珠单抗同为靶向药物，可抑制肿瘤细胞的生长、转移，从而抑制肿瘤进展［9］。本研究结果显示，治疗后研究组ORR高于参照组，表示联合治疗效果优于单一用药。有研究指出，在肿瘤生长、转移、扩散的过程中，不断有新生血管出现，其可为肿瘤细胞提供所需营养及氧气，因此，抑制新生血管可抑制肿瘤细胞增殖［10］。本研究显示，治疗后研究组肿瘤标志物及VEGF水平均低于参照组，其中VEGF即为促进新生血管生成的重要因子，而CA199、CEA及CA125均由肿瘤细胞增殖过程中产生，可直接反映肿瘤细胞变化［11］。由此可见，联合治疗可降低肿瘤标志物水平，抑制VEGF表达，减少新生血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的效果。有研究证实，恶性肿瘤患者机体免疫功能存在明显异常［12］。本研究显示，治疗后两组T淋巴细胞水平无明显差异，表明联合治疗对机体免疫功能影响较小。

在内分泌疾病、免疫性疾病及恶性肿瘤等疾病中，细胞间黏附分子-1水平均可出现高表达状态，其还可存在于血清中，形成sICAM-1，而sICAM-1可阻碍白细胞识别靶细胞，降低机体免疫系统清除肿瘤细胞的能力，促进肿瘤细胞的生长与增殖，其水平在卵巢癌患者体内呈高表达［13］。P-selectin为跨膜糖蛋白，可介导肿瘤细胞与血管黏合，促进肿瘤细胞的转移、侵袭，还可使肿瘤细胞进入血液循环，增加肿瘤细胞扩散风险［14］。本研究首次选取P-selectin与sICAM-1作为观察指标，以探讨贝伐珠单抗联合奥拉帕利对肿瘤细胞的影响，结果显示，治疗后研究组sICAM-1、P-selectin水平下降幅度大于参照组，这表明联合治疗可显著降低sICAM-1、P-selectin水平，分析原因为，奥拉帕利为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞活性，阻止其分裂、转移，抑制肿瘤发展［15］。本研究还显示，两组毒副反应发生率比较差异无统计学意义，提示联合治疗不会增加毒副反应。因此，联合治疗可抑制肿瘤细胞生长、分裂、增殖，控制肿瘤发展，且不增加毒副反应风险，有利于病情好转。

综上可知，奥拉帕利联合贝伐利珠单抗治疗卵巢癌患者疗效显著，可降低肿瘤标志物及VEGF水平，抑制肿瘤细胞的生长与转移，促进病情恢复，且对机体免疫功能影响较小。