探索脑类器官的过去、现在和未来

传植/编译

保拉 · 阿洛塔（Paola Arlotta）是哈佛大学的发育神经生物学家，她总是在思考脑如何发育，如何产生功能，以及在神经系统疾病中出了什么问题。如今新技术利用人类脑类器官作为脑发育和疾病研究的模型，这使阿洛塔能够用新的视角研究胚胎发育中的脑病理学。

为何基于人的模型对理解脑至关重要呢？

人类大脑皮质和其他动物，比如啮齿动物的发育情况大不相同，而研究人员通常利用这类动物来研究脑的生理发育过程和病理学。许多用于治疗人脑和人类疾病的药物在临床试验早期便会失败，部分就是因为这些药物是基于动物模型开发的，要知道小鼠的脑和人类的脑完全不同。人类的脑因存在特殊的分化十分独特，人脑的细胞和环路对治疗或环境干扰的反应方式也不同于其他动物。

对复杂神经精神疾病和神经发育疾病的遗传学研究表明，大多数这类疾病的患者都具有多个基因的变异。这些基因在基因组中的微小差异会增加疾病发生发展的风险。由于这些属于人类基因组的疾病，研究人员便不能在小鼠基因组的细胞中构建疾病模型。我们需要的是人脑，但由于尸脑样本或外科手术中获取的微小的活检标本尤为珍贵，而且也不能作为研究试验的模型——它们不能够培育出更多的脑组织来。这些样本只是个体患者的特定脑区在特定时间点的一张“快照”。

脑研究在近几年有什么进展？

在十多年前，人类脑类器官技术开始发展，那时京都大学医学系的笹井芳树，以及奥地利科学院分子生物技术研究所的于尔根 · 诺布里奇（Jürgen Knoblich）和玛德琳 · 兰开斯特（Madeline Lancaster）等研究人员利用三维细胞在培养中驱动神经发育的信号，从干细胞制造出了最初的一批脑样组织。从那之后，包括我们在内的许多团队搞明白了如何拓展这一技术，从简单的组织到能够长期生长的培养物。这样一来，我们能够培养出具有多种细胞类型和网络的复杂结构，并且具有正常的突触功能。这就像是看一部电影，从干细胞开始，一路生长成类器官形态的脑复制品。

与这一科学进展一同出现的还有单细胞基因组学革命。如今科学家可以通过测序来研究任何组织中每个细胞的分子指纹。这些技术进步让我们有机会研究不太了解的组织。

脑类器官和真实的脑相比如何？

每当胚胎形成后，会经历相同的发育过程并产生类似的功能。我脑中的细胞组成会和你的很相似。但类器官技术一开始并非如此，我们无法预测其发展的结果。但如果要用人类类器官来研究脑发育，我们必须确保其形成的过程在任何一个实验室中都可重复，每个脑类器官都必须经历相同的发育过程，产生完全一致的细胞成分。

现在我们有了很可靠的类器官模型，且与人体中的脑很相似。我们必须弄清楚怎样的培养环境是合适的，能够控制细胞自组织、分化以及过程中的各个步骤。在单细胞分辨率层面比较发育中的人类胚胎的脑样本和我们的类器官，会发现两者的细胞图谱的数据很接近。

最近利用脑类器官研究孤独症谱系障碍的遗传风险。这个项目如何？

这是我们难度最高的工作之一，无论是技术方面还是分析方面。我实验室的一组博士后研究人员合作，并有了一些有关孤独症谱系障碍遗传风险的新发现。我们选取了和孤独症风险相关的不同基因中的三个罕见单基因变异，还没有人知道这些突变会对脑产生什么影响。我们从干细胞中培养相同遗传背景的类器官，让它们产生或不产生这些不同的基因变异。接着我们利用单细胞RNA测序和转座酶可及性染色质分析测序（ATAC-Seq）来研究特定细胞类型中的基因表达情况，以及细胞产生的时机。

你从这个模型研究中了解到有关脑发育和孤独症谱系障碍的什么结果呢？

有些结果让我们很吃惊，也很困惑。类器官中出现了一些细胞类型和神经元群体在三种变异的情况下都被影响的情况。此外，神经元形成的时机似乎也出现了问题。在类器官发育早期阶段，突变体使细胞的产生速度要么过快，要么过慢。

脑发育如同一曲交响乐，是由许多乐器和谐演奏才能形成的和声。如果某个乐器演奏得过快或过慢，那么合奏的曲子就会不同。在发育过程中，如果有一个细胞生成得过早或过晚，脑功能就会完全不同，神经元网络的环路功能便会受到影响。如果没有类器官的帮助，我们便无法捕捉到在如此早期的发育事件。

许多神经发育疾病会出现神经网络的异常。理解神经环路的工作方式，以及疾病状态下神经环路中哪种特性出现了问题，我们就有机会开发药物进行纠正。人类类器官正在成为筛选特定疾病药物的细胞平台。

脑类器官的未来如何呢？

类器官目前能用于研究不同来源的人类脑。我们和小鼠的脑自然是不同的，你和我的脑也是不同的。因此当我用某个人的干细胞來培养类器官，我就只能得到这个人的基因组。而人与人的遗传背景不同，我们对药物的反应也不尽相同。

我们最近开发了一种人类类器官的嵌合体，它由不同人的干细胞产生。将这种嵌合体类器官暴露于药物或是某种环境干扰，我们就能够比较来自某个人的脑中特定细胞相比其他人有什么不同的反应。这类生物数据能够帮助我们建立模型用于预测个体细胞对药物的反应，甚至在临床试验前便能得到一些结果。在人工智能和建模的时代，这些数据帮助我们进一步理解疾病、开发药物。这种激动人心的未来，源于将干细胞诱导培养成为脑组织的技术，以及人们多年来对这一系统的完善。

资料来源 The Scientist

本文作者尼基 · 斯帕希奇（Niki Spahich）拥有遗传学和基因组学博士学位，她将自己在传染性疾病研究和科学传播方面的经验投入高级科学编辑工作中