主观认知下降的相关因素及其与Alzheimer’s病进展的关系

徐敏,徐珊

主观认知下降(SCD)指个体自我感觉与之前正常状态相比,认知功能持续下降,但标准神经心理测试在正常范围内。目前认为,Alzheimer’s病(AD)临床前期SCD发生在临床前AD的晚期,此时脑内病理及结构化改变已存在,但认知功能尚处于代偿阶段。SCD可能是AD连续性疾病谱中最早可被观察到的临床表现。然而,影响SCD产生的因素众多,如何简便有效地识别AD临床前期高风险SCD患者仍是目前的重点和难点。本文就该阶段相关定义、临床特征、相关影响因素及其与AD进展的关系进行总结分析,拟为早期识别AD高危人群提供依据。

1 SCD的定义及SCD叠加标准

1982年SCD概念被首次提出,随后陆续出现众多相似术语,直到2014年主观认知下降倡议(SCD-I)工作组正式确定SCD这一术语并制定了相关研究框架[1]。其中,SCD的标准定义主要包括两方面:(1)与先前正常认知状态相比,自我感知认知能力的持续下降,且与急性事件无关;(2)调整年龄、性别和教育水平后,标准化认知测试表现正常。排除标准:(1)轻度认知障碍(MCI)、AD前驱症状和痴呆;(2)由精神疾病或神经疾病(AD除外)、内科疾病、药物或物质滥用引起。

近年,SCD-I工作组在2014年提出的SCD叠加基础上进行了修改补充,最新的SCD叠加标准[2]包括:(1)记忆下降主诉,与其他认知域水平无关;(2)发病时间在最近5年内;(3)发病年龄≥60岁;(4)存在SCD的相关担忧;(5)长期持续的SCD(相对于零星场合或有限时间内的SCD);(6)寻求医疗帮助;(7)知情者证实患者有记忆力下降。合并上述条件的SCD患者是AD临床前期SCD的可能性更大,即未来认知障碍进展的可能性更大。

2 SCD的量表评估

SCD在老年人中较为普遍。研究[3-4]显示,在认知功能未受损的社区老年人中,SCD的患病率为17%～56%。不同研究中SCD患病率差异较大,主要是SCD评估策略、筛选标准、阳性阈值及研究对象人口统计学特点不同所导致。SCD是个人对自身认知水平的主观体验,此阶段尚缺乏标准神经心理量表能够检测出的客观认知损害。对此,学者们提出了几种SCD自评量表。Gifford等[5]依据项目反应理论和计算机自适应测试模型证实了SCD筛查的9个可信条目(SCD-Q9),能够可靠地识别MCI和SCD。Rabin等[6]通过系统比较SCD-I工作组在研究中使用的认知自我报告测量方法,最终筛选出10个自我报告SCD频率最高的筛查条目。日常认知量表(Ecog)是一份由多个子量表组成的问卷,包括对总体和多个认知域(记忆、语言、语义、视空间和执行)功能的评估。既往研究[7]表明,Ecog具有良好的心理测量学特性,其自我报告版本已在部分国外研究中用于SCD的衡量。此外,认知变化指数、记忆主诉问卷等在筛查SCD患者方面也有一定作用。目前,仍缺乏统一的SCD筛查量表,适合中国人群的SCD评定量表还需在未来进一步探索制定。

3 SCD的生物标志物

AD的病理生理改变早在临床症状出现前数年至数十年出现,生物标志物有助于AD临床早期的疾病预测。生物标志物在2007年首次被引入AD诊断,目前常用的主要有两类——CSF和影像学生物标志物。

3.1 CSF生物标志物 AD的CSF改变先于影像学出现,主要包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积相关的生物标志物[8-9](如Aβ42)及tau相关生物标志物(如T-tau、P-tau蛋白)。目前认为,Aβ蛋白代谢失衡、沉积形成老年斑及tau蛋白过度磷酸化并形成神经元纤维缠结是诱发AD的重要因素。而在部分SCD患者的CSF中能观察到与AD相似的病理改变。记忆门诊来源的研究[10]将患者进行SCD、MCI和AD分组后发现,认知障碍越严重的患者,其CSF Aβ42水平越低,而T-tau和P-tau水平则越高。一项多中心研究[11]表明,与健康对照组相比,SCD组的Aβ42浓度及Aβ42/tau显著降低,且SCD定量评分与更低的Aβ42浓度及Aβ42/tau相关。最近基于人群的横断面研究[12]有相似的结果,在校正协变量后,SCD严重程度与CSF Aβ42呈显著负相关,与CSF T-tau/Aβ42和P-tau/Aβ42呈显著正相关,未发现SCD与T-tau、P-tau之间的相关性。然而,之前的一项回顾性研究[13]表明,仅依靠上述CSF病理指标似乎无法准确区分健康对照组和SCD患者,但其在预测SCD患者认知能力随时间进一步下降方面,具有一定的实用性。德国一项前瞻性研究[14]显示,在平均随访3年后,22%和12%的SCD患者进展为MCI和AD,基线CSF Aβ联合tau蛋白是SCD临床进展的最强预测因子。另一项对149例MCI或SCD患者的观察性队列研究[15]显示,72.4%的CSF Aβ42/P-tau比值异常者(83%的MCI和27%的SCD)在5年中进展为痴呆,而在比值正常受试者中仅为18.7%,表明异常的CSF比值是AD痴呆风险的有力指标。综上,尽管Aβ和tau标志物难以完全准确区分SCD和正常老化个体,但具有AD生物标志物证据的SCD仍提示未来进展的可能性更大,尤其同时表现出认知能力随时间下降时。

3.2 影像学生物标志物 SCD影像学标志物的检测主要依赖于MRI和PET技术。

结构MRI(sMRI)通过测量大脑皮质各区域体积和厚度反映其形态学改变。相关研究[16-17]表明,与健康对照组相比,SCD患者的海马CA1区和胆碱能基底前脑核(chBFN)的体积显著减少。同时,SCD患者皮质萎缩变薄,尤其是颞叶的皮质变薄与更快的记忆衰退和更高的疾病进展风险有关[18]。一项回顾性研究[19]发现,稳定型SCD患者表现为双侧额顶颞区弥漫性皮质萎缩,而认知障碍进展型SCD患者主要为AD易感区域,即下顶叶、中颞叶及下颞叶的皮质萎缩。

DTI能有效观察到神经退行性疾病患者白质纤维束的微观结构改变,反映出轴突丢失、损伤或脱髓鞘等白质病理变化。对比健康对照组,SCD患者大脑中部分各向异性(FA)降低,径向扩散率(RD)和平均扩散率(MD)显著增加,主要分布在海马体、内嗅皮质[20]和胼胝体、钩状束、扣带回、上纵束等处,且DTI参数的变化量与较差的记忆水平显著相关[21]。一项研究根据年龄、载脂蛋白E(ApoE)基因型、MMSE评分和词语学习测验的研究[22]将SCD患者分为高、低危两组后发现,高危组的海马、海马旁回、缘上回和部分额颞叶FA更低,这说明高危组微结构破坏更多,高龄及遗传风险因素可能会加速SCD进展。大脑结构连接体的拓扑测量是AD早期的敏感指标。Yan等[23]的研究表明,SCD患者中只有有限数量的周边区域和非中枢区域之间的连接被破坏,而rich club节点之间的连接在SCD早期保持稳定,但随着认知进一步下降出现与MCI和AD相关的rich club组织破坏。

功能MRI(fMRI)利用MRI造影测量神经元活动所引发的血液动力学改变评估神经元功能,是一种新兴的非侵入性神经影像技术。Sun等[24]对SCD患者的静息态fMRI和sMRI进行了联合研究发现,健康对照与SCD患者灰质体积差异并不显著,但SCD患者左侧顶叶下叶和右侧枕中回的脑自发活动低频振幅(ALFF)更高,并与言语情景记忆得分相关。SCD受试者ALFF增加可能反映了AD临床前阶段功能缺陷的代偿机制。在执行记忆任务时,SCD患者的部分默认网络(DMN)活性可能代偿性增强,如后扣带回、前额叶。Verfaillie等[25]发现,SCD患者的DMN后部(主要为扣带回后部皮质)和内侧颞叶(MTL)记忆系统之间的连通性增加,二者之间较高的连通性与较低的即刻记忆评分相关,而大脑其他部分与MTL记忆系统之间的较高连通性与更佳的基线即刻记忆、注意力和整体认知水平相关。而另一项研究[26]发现,SCD患者的DMN和海马之间的连通性较正常对照组降低,对此还需更多的研究结果证实。

18F-氟脱氧葡萄糖PET能够量化异常的大脑葡萄糖代谢,间接反映颅神经元功能变化情况,是目前临床常用的神经变性病辅助诊断方法。哈佛老龄化大脑研究[27]在SCD患者的顶颞叶皮质、楔前叶、海马旁回等区域观察到与AD相似的脑葡萄糖低代谢特征。Mosconi等[28]在中年认知正常参与者中发现,携带ApoEε4基因的SCD患者海马旁回代谢率最低。同时,Scheef等[29]的随访研究证实,SCD组的纵向记忆下降与基线时右侧楔前叶的糖代谢降低有关。淀粉样蛋白PET示踪剂的出现得以量化脑内的淀粉样沉积。既往研究[30]发现,在AD疾病谱的进展过程中,淀粉样蛋白沉积呈现出规律的区域层次分布,从颞叶和额叶内侧区开始,并依次影响其余的新皮质联合区、初级感觉运动区和MTL,最后影响纹状体。而在SCD患者中也同样观察到了类似的空间分布模式[31],这表明淀粉样蛋白水平在AD特异性区域的增加可能与SCD有关。最近的几项纵向研究发现,在淀粉样蛋白阳性的人群中,SCD严重程度随着时间增加的更快[32],主观性记忆主诉较多的受试者MCI或AD进展率更高[33],且SCD患者基线时淀粉样蛋白聚集程度越高,整体及不同亚认知域认知水平的下降速度则越快[32,34]。到目前为止,对SCD患者进行的tau PET研究较为有限,之前的一项研究[35]使用Tauvid PET扫描SCD受试者并发现,SCD与额叶tau水平升高相关。

综上,SCD患者伴皮质萎缩变薄(尤其是颞叶皮质萎缩)及海马体、内嗅皮质等AD相关白质区DTI参数变化(MD、RD增加、FA降低等)可能与未来SCD进展有关。另外,AD相关脑区低代谢及淀粉样蛋白水平在AD特异性区域的增加可能是早期预测SCD认知障碍进展的潜在功能性生物标志物。大脑的结构拓扑属性研究和fMRI相关研究在未来AD早期识别方面具有重要价值。

4 SCD进展的相关影响因素

SCD与MCI及AD风险增加相关,识别SCD进展的相关因素有助于早期识别高危人群。下面简单总结了除SCD叠加标准以外的可能与SCD进展相关的因素,以便临床上早期预测SCD预后。

社会人口学因素是SCD患者最直观的信息,因此要重视人口学因素对SCD的作用。高龄是SCD进展的危险因素,对SCD患者的观察性研究[36]发现,在平均随访44个月后,有24%的患者出现认知功能下降,生存分析表明高龄是SCD进展的有力预测因素。SCD和随后痴呆症之间的性别特异性关联在现有研究结论不一致。一项随访15年的纵向研究[37]表明,女性SCD使患痴呆症的风险增加了约一倍,而男性SCD与痴呆风险无关。另一项研究[38]也发现了类似结果。然而,一项研究对象为男性的多中心队列研究[39]发现,基线SCD患者的痴呆风险亦增加了约5倍。同时,教育程度对SCD进展作用的现有研究结果也不一致。在威尔士认知功能和老龄化研究[40]中,认知储备减弱了SCD进展为痴呆症的相关风险。然而,鹿特丹前瞻性队列研究[41]表明,在没有客观认知障碍的受过高等教育的SCD者中患AD的风险最高,并认为这与高教育者对自身认知状态的掌握更准确有关。可见,SCD进展风险的性别差异及教育程度的作用还需大规模队列研究证实。

携带ApoEε4等位基因是SCD的遗传危险因素。除Aβ依赖途径外,这可能还与ApoE ε4传递维持突触完整性所必需的胆固醇及脂质的功能较弱、促进促炎症反应、抑制线粒体功能等因素有关。其他基因型对SCD进展作用的研究目前相对较少。Mazzeo等[42]发现,平均7年的随访后,SCD患者中携带KIBRAT等位基因者在行为记忆测试中表现出更严重的恶化,但由于人群规模有限,结果还待进一步验证。

抑郁情绪与SCD的进展有关。最近有研究[43]显示,抑郁症状、近期抑郁障碍和SCD独立增加痴呆发病率,同时患有SCD和抑郁症的受试者患痴呆症的风险高于单独患有抑郁症或SCD的患者。另外,较少的社会支持可能是SCD进展的危险因素,但缺乏相关纵向研究证实。一项中国北京老年居民的横断面研究[4]显示,低社会支持与遗忘型MCI风险增加2.09倍相关。缺乏支持性社会关系可能会促进消极心理情绪及有害健康的行为,从而加速认知障碍的发生。

5 总结和展望

SCD是AD的潜在危险人群,早期识别认知障碍进展性的AD临床前期SCD对于AD的早期治疗干预有重要意义。目前,SCD-I工作组已提出数条SCD叠加标准,在此基础上结合生物标志物检测有助于对AD临床前期SCD的识别,同时,高龄、携带ApoEε4等位基因、抑郁症状及少社会支持可能是促进SCD进展的因素。未来,需尽快研发适合中国人群的主观认知评估量表、标准化SCD的诊断流程。对于AD临床前期SCD的生物标志物特征及SCD进展相关的因素仍需大样本、多中心、长时间的纵向研究来进一步验证拓展。

作者贡献说明徐敏提出选题,资料检索收集,文章撰写、修改;徐珊资料检索收集、部分文章撰写、修改