临床表现为周围神经病变的神经元核内包涵体病1例

陈艳红,解洪荣,陈丽芳,张小梅,边文菲,陈丽

神经元核内包涵体病(NIID)是一种缓慢进展的罕见神经系统退行性疾病[1-2],起病形式多样,临床异质性高,误诊率高。以周围神经病变为主要表型的NIID临床罕见,现报道1例以进行性双下肢无力伴肌肉萎缩等周围神经病变为主要临床表现的NIID患者如下。

1 病例患者,男性,34岁,因“进行性双下肢无力两年余”于2022年8月10日入院。患者2020年5月开始无明显诱因出现双下肢无力,可独立行走,但行走后症状加重,休息后能稍缓解。2020年7月至外院就诊,完善脊柱全长+头颅MRI平扫示C2-3、C3-4、C4-5、L4-5向后轻度突出,头颅未见明显异常;EMG示上下肢周围神经受损(运动+感觉,轴索损害伴脱髓鞘),考虑为周围神经病。予抗氧化(艾地苯醌片)、营养神经(甲钴胺分散片、维生素B1片、左卡尼汀口服液)等对症支持治疗后,症状无明显好转,出院。患者双下肢无力进行性加重,短距离行走后即需休息,爬梯困难,不能完成蹲起动作,为进一步诊治来我院就诊,拟诊“肌无力”收住入院。病程中患者无眼睑下垂、视物模糊、视物成双,无咀嚼、吞咽困难,无饮水呛咳,无呼吸费力,无头晕头痛,无肢体麻木、抽搐,无恶心呕吐,无畏寒发热,无寒战,无胸闷胸痛,无心悸气促,无腹痛腹泻。患者既往健康,无不良嗜好,否认家族遗传病史。入院查体:四肢肌张力正常,双下肢肌力Ⅳ-级,余肢体肌力Ⅴ级,双上肢可见骨间肌、小鱼际肌萎缩,双下肢腓肠肌萎缩,四肢针刺觉对称存在,深感觉存在,双上肢腱反射(+),双下肢腱反射未引出,双侧Babinski征(-)。双侧指鼻试验(-),双侧跟-膝-胫试验(-),闭目难立征(-),直线行走试验(-)。余未见明显异常。辅助检查:肌酸激酶1252 U/L;尿隐血();血清抗神经节苷脂抗体、血尿M蛋白、血IgG4和血管内皮生长因子均无异常;腰穿CSF检查未见异常。MMSE(30分)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分(28分)正常。EMG示上下肢周围神经受损(运动+感觉,轴索损害伴脱髓鞘)。体感诱发电位未见明显异常。胸部CT示右上肺继发性肺结核(部分纤维化、钙化),右上肺尖段胸膜下局限性气肿;腹部彩超提示脂肪肝、右肝囊肿、胆囊息肉样病变、胆囊炎、右肾囊肿。头颅增强扫描+脑组织波谱分析未见明显异常信号及病变。皮肤病理活检(左踝上10 cm皮肤)示小汗腺细胞、成纤维细胞、脂肪细胞可见核内包涵体,免疫组化示P62(核内+),ubiquitin(核内+)。全外显-单人基因检测未检测到与临床表现相关的致病突变。NOTCH2NLC基因动态突变检测(金域检验)示GGC重复数超过45次,超过正常范围。入院后予以甲钴胺、维生素B1片营养神经等治疗,患者双下肢无力症状无改善。

2 讨论NIID属罕见病,其特征性病理表现为神经系统及内脏器官中广泛分布的核内嗜酸性包涵体[3],于1968年首次报道[4]。长久以来,NIID的诊断主要依赖于尸检。2011年Sone等[5]首次在NIID患者皮肤脂肪细胞、成纤维细胞、汗腺细胞中发现包涵体,使得该病可以在患者生前得以确诊。至此,NIID病例报道数量倍速增长。2019年相关研究[6-7]发现,NIID患者存在NOTCH2NLC的3’UTR区的GGC扩展突变,使遗传诊断成为可能。

NIID可表现为椎体系和椎体外系症状、小脑性共济失调、痴呆、痫性发作、周围神经病变以及自主神经功能障碍[8]。根据起病年龄可分为婴儿型、青少年型和成人型3种。散发型成人NIID发病年龄通常在51～76岁,大部分以痴呆起病且为主要核心症状(94.7%的患者有痴呆症状),自主神经症状(瞳孔缩小、尿失禁、恶心呕吐、晕厥)常见,部分可出现肌无力(27%)和感觉症状(28.6%)[9]。本例患者慢性起病,进展性病程,临床主要表现为肢体无力等周围神经症状,这与Nakano等[10]报道的成人型NIID初始症状或核心症状不符。本例患者临床表现为慢性进展性四肢无力,症状、体格检查和神经电生理均提示周围神经受累,首先考虑周围神经病。结合患者携带NOTCH2LC的GGC重复序列扩展突变(>45)和皮肤活检核内包涵体阳性,考虑诊断NIID。头颅MRI DWI序列上的皮髓质交界处高信号及T2WI和Flair序列脑白质病变被认为是NIID的特征性影像[11],但有些NIID患者早期并不会出现该特征性影像学表现[12]。本例头颅MRI未见明显异常,提示头颅MRI平扫阴性不能作为NIID的排除标准。本例NOTCH2LC基因动态突变检测提示GGC重复数超过45次,超过正常范围,与2019年唐北沙教授团队[6]通过长读长测序揭示的NIID致病机制与NOTCH2NLC基因中GGC异常重复扩增相关相符。本例提示,在周围神经病诊断考虑遗传性因素时需注意,当经过遗传性周围神经病panel测序或全外显子测序后,仍未找到相关致病基因时,需积极寻找其他证据,应将NIID等遗传综合征纳入考虑,并将皮肤活检检测核内嗜酸性透明包涵体和检测NOTCH2NLC的3’UTR区的GGC重复序列结合起来,以及时准确诊断NIID[13]。

作者贡献说明陈艳红负责病例资料收集,撰写、修改文章;解洪荣指导文章修改;陈丽芳进行影像资料的收集,文章修改;张小梅、边文菲、陈丽进行文章修改