儿童免疫性血小板减少症合并先天性角化不良1例

方艳红，岳 燕，师晓东，2

(1.北京清河医院 血液科，北京 100085；2.首都儿科研究所附属儿童医院 血液科，北京 100020)

儿童原发性免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是儿童期发生的一种获得性、免疫性、以无明确诱因单纯血小板减少为主要特点的出血性疾病[1]，年发病率(1.6～5.3)/10万[2]。临床主要表现为皮肤黏膜出血；严重者可出现内脏出血甚至颅内出血，但少见，发生率<1%。部分患儿仅血小板减少而无任何临床症状，临床异质性较大，多应用排除性诊断。先天性角化不良(dyskeratosis congenita，DC)是一种由端粒和/或端粒酶相关基因突变所致的短端粒综合征，为罕见先天性遗传病，发病率约为1/100万。临床特征为骨髓衰竭、癌症易感性和躯体(非血液学)异常，可累及全身多个器官、系统，起病隐匿，易误诊漏诊。现报告儿童ITP合并先天性角化不良1例。

1 病例介绍

患儿，女，11岁，主因“发现血小板间断减少9年余，加重2周”就诊于北京清河医院儿童血液科。患儿2013-07-16因发现皮肤反复瘀斑就诊于当地医院，查血常规提示白细胞6.2×109/L，血小板44×109/L，红细胞4.78×109/L，血红蛋白132 g·L-1。随后就诊于某三甲医院，行骨髓穿刺检查，骨髓形态学提示：骨髓增生活跃；粒系各阶段比值大致正常，部分粒细胞可见中毒颗粒；红系增生以晚幼红为主，形态大致正常；全片可见126个巨核细胞，产板型巨核细胞少见，血小板少见。血小板抗体检查：血小板抗体IgG16.6，血小板抗体IgM13.4。骨髓免疫分型、基因、染色体未见异常。其他相关检查：幽门螺旋杆菌抗体(-)，肺炎支原体抗体(-)，单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、EB病毒检测均(-)，乙肝五项、丙肝抗体、HIV、淋巴细胞亚群未见异常，抗ENA抗体谱15项、抗dsDNA抗体、抗核抗体ANA，ASO、CRP均未见异常，诊断为免疫性血小板减少。给予人免疫球蛋白治疗5 d后血小板回升至正常出院，出院后监测血小板维持在20～50×109/L，2014—2018年家长给予患儿口服蒙药(具体不详)，血小板逐步回升至100×109/L，维持2个月后停止服药，未再监测血象，未出现出血点。2022-09月患儿再次出现腿部淤青，查血小板33×109/L，未处理；2023-02-22查血小板2×109/L，就诊于当地医院，给予人免疫球蛋白，甲泼尼松龙40 mg治疗后血小板回升至59×109/L出院；1周后血小板再次下降至7×109/L，伴口腔及上下肢皮下出血，再次于当地医院给予免疫球蛋白治疗(总量约1g/kg)，血小板波动范围(18～26)×109/L，氨肽素治疗2 d，疗效不佳转入我院治疗。

患儿系2胎，足月顺产，出生后无窒息。哥哥既往肉碱缺乏，现已痊愈。其父母身体健康。否认其家族有相似及相关疾病病史。入院查体：神志清，精神状态可，发育正常，营养中等，口腔黏膜及舌等未见异常，心肺及腹部检查未见异常。下肢皮肤可见散在瘀点、瘀斑，未见色素沉着。实验室检查：血常规：白细胞4.51×109/L，血红蛋白145 g·L-1，血小板10×109/L。血小板抗体检查未见异常。凝血功能、心肌酶、肝功能等未见异常。幽门螺旋杆菌、人巨细胞病毒、EB病毒检测均(-)。骨髓形态学：骨髓增生低下，粒系54%，红系7%，全片可见1个巨核细胞，血小板少见。骨髓流式细胞免疫分型未见异常免疫表型细胞。G显带技术染色体分析外周血染色体核型，均正常，女性核型，染色体核型46，XX。治疗：入院后给予静脉注射丙种球蛋白(400 mg·kg-1)、重组人促血小板生成素(12000万 qd)，血小板短暂上升至110×109/L后血小板与白细胞逐步下降；治疗10 d后，白细胞2.30×109/L，血红蛋白149 g·L-1，血小板35×109/L，中性粒细胞0.55×109/L。考虑患者病程迁延，一、二线药物疗效不理想，结合病史及血常规由单纯血小板减少转变为白细胞与血小板同时减少，应考虑骨髓造血衰竭疾病。行相关基因检查，全外显子组测序结果显示患儿TINF2基因存在(NM_001099274.3：exon 8：c.1171del：p.D391Tfs*4)杂合移码变异，为自身突变产生。父母基因检查均未见异常。诊断：先天性角化不良、骨髓造血衰竭。治疗：建议行异基因造血干细胞移植。随访：患者近期血小板波动于20×109/L左右，白细胞2.5×109/L，中性粒细胞0.8×109/L。

2 讨 论

ITP一线治疗包括静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素，但约1/3的患者对一线治疗无反应或激素减量、停药后复发[3]。二线治疗主要包括重组人血小板生成素(rhTPO)、利妥昔单抗、罗米司亭、艾曲波帕和脾切除术等，虽有一定疗效，但只对某些患者有效，且每种药物都有其局限性[4]。ITP依据病程长短分为3种：①新诊断ITP：血小板持续减少<3个月；②持续性ITP：血小板持续减少3～12个月；③慢性ITP：血小板持续减少>12个月。ITP的特殊类型包括2种：①重症ITP：血小板<10×109/L伴活动性出血；②难治性ITP：一线治疗及二线治疗中促血小板生成药物、利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效或复发，再评估时仍确诊为ITP的患者。本例患者在此次入院前属难治性ITP，随病情演变出现两系异常，骨髓形态提示增生减低，应考虑再生障碍性贫血、先天性骨髓造血衰竭性疾病、骨髓增生异常综合征等[5]。

DC于1910年首次描述，发病机制与端粒和/或端粒酶异常有关。端粒或端粒酶活性缺陷可能引起DNA复制异常，导致端粒异常缩短，促使细胞过早死亡、衰老或基因组不稳定，增加癌症或慢性严重疾病如DC的易感性[6]。典型临床表现皮肤黏膜异常三联征(指/趾甲营养不良、黏膜白斑病、皮肤网状色素沉着)有助于诊断，但部分患者就诊时并不同时具备三种特征。约2%～5%骨髓造血衰竭患者被诊断为DC[7]，儿童比成人更易被诊断为DC。本例DC患者临床表现为骨髓造血衰竭。DC遗传方式包括X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。诊断需结合临床表现及相关基因检测，目前已确定18种端粒相关基因突变(包括DKC1、TERC、TERT、NOP10、NHP2、ACD、TINF2、POT1、CTC1、STN1、WRAP53、RTEL1、PARN、NAF1、ZC-CHC8、MDM4、RPA1、DCLRE1B)参与DC发病，随着对更多DC个体及其家系的研究，致病基因可能会逐渐增加[8]。本例患儿基因测序发现TINF2突变，TINF2位于人类染色体14q12，通过影响端粒蛋白复合物亚基导致端粒极度缩短，患者预后不良[9]。雄激素是DC常用治疗方法，疗效因人而异。此病例中患儿表现为DC致骨髓造血衰竭，异基因造血干细胞移植是唯一治疗方法。目前Allo-HSCT推荐移植指征为：进行性骨髓造血衰竭、有输血依赖倾向或已输血依赖、严重免疫缺陷且尚无其他器官系统损伤的DC患者。减低强度预处理(RIC)方案普遍用于DC患者异基因造血干细胞移植。

DC临床表现复杂多样，幼儿起病的复发难治性ITP患者，出现多系血细胞受累时需高度怀疑本病，应尽早完善相关基因检测，明确诊断，及早治疗。