从中医整体观探讨“五体”与卵巢衰老的关系*

阮鑫,姜懿桐,董晓英

1.首都医科大学中医药学院,北京 100069; 2.首都医科大学基础医学院,北京 100069

卵巢作为女性最重要的生殖与内分泌器官,调控着各种女性激素的平衡。卵巢衰老是一个多因素作用的复杂过程,卵巢功能随年龄的增长逐渐减退,表现出卵巢激素紊乱、月经周期不规则、卵泡数量减少、卵母细胞质量降低、生育力下降以及与卵巢衰老有关的其他系统疾病。具体表现包括:焦虑、抑郁、睡眠障碍等精神、神经系统疾病;骨质疏松、骨折等运动系统疾病;动脉粥样硬化、冠心病等心血管系统疾病;糖尿病、免疫性甲状腺炎等内分泌系统疾病以及衰老过程中女性患卵巢肿瘤性疾病的风险增加。因此,卵巢衰老可能是全身衰老及一般健康的指标,严重影响女性的身心健康和生活质量。中医整体观强调“有诸内、必形诸外”,故“视其外应,以知其内脏,则知所病矣”。五脏与五体是藏象理论的重要组成部分。五体包括骨筋脉肌皮,是五脏所养的五种机体组织,其强弱可以反映五脏的盛衰,其功能障碍也可以通过调养五脏得到改善。因此五脏为根、为本、为源,对五体是生养、充实、主管的作用;反过来,内在脏腑的盛衰又会通过五体得以表现。《灵枢·决气》曰:“两神相搏,合而成形,常先身生,是谓精。”肾为先天之本,封藏来源于父母的先天之精。先天之精包含重要的两个功能,一是主生长发育,发育人体的脏腑组织器官,养育形体。故《素问经注节解》中有“人之盛衰,皆本源于肾”的论述。肾精源于先天,又受后天培育而源源化生,故五脏相互影响而使得生命正常盛衰。二是其中的生殖之精被称为天癸,《素问·上古天真论》云:“女子二七而天癸至,任脉通,月事以时下,故有子……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”肾中精气的盛衰影响着天癸的至与竭,进而影响女性生殖。故肾在女性肾-天癸-冲任-胞宫的生殖轴中,对女性的生殖衰老起着主导作用。综上,肾与卵巢的关系密切,其藏精主生殖的功能与卵巢的功能类似。本文将分别从骨筋脉肌皮与卵巢衰老的关系探讨肾通过影响其他脏腑而使得卵巢衰老反映于五体的特征,为后续卵巢衰老的临床实践和基础研究提供思路。

1 骨与卵巢衰老

《素问·六节藏象论》曰:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”就女性而言,其肾藏精、主生殖这一特点与女性卵巢功能密不可分,故中医的肾可反映卵巢的功能。有研究提出,血清激素T值与雌二醇(estradiol,E2)的水平可作为肾虚证的现代科学依据[1]。《素问·痿论》曰:“肾主身之骨髓。”故“肾主骨、生髓”这一功能变化可反映卵巢的衰老。临床研究表明,卵巢衰老的女性患骨质疏松症、骨折、骨关节炎等疾病的风险显著增加[2]。而人体骨骼性质之所以能够保持稳定,是由于破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成之间达到了一种相互平衡的状态[3]。若骨吸收程度高于骨形成,导致骨量丢失,则会加重骨折和骨质疏松症的风险。而卵巢衰老会通过影响体内各种生殖激素的水平对破骨细胞或成骨细胞发挥作用,进而影响女性的骨骼健康。例如Kisspeptin、卵泡刺激素、促黄体生成素、雌激素、孕酮等生殖轴不同部位产生的激素以及激活素和抑制素也都会对骨骼产生一定的影响,但后者的作用机制目前尚未明确。

Kisspeptin(Kp)由下丘脑KISS1(非人体Kiss1)基因编码,是一个共有145个氨基酸的蛋白水解产物。研究证明,在小鼠胚胎来源的间充质干细胞中,kisspeptin-10利用活化T细胞核因子c4(NFATc4)来增加骨形态发生蛋白2(BMP2)的表达,进而刺激成骨基因,促进骨形成,且去除Kiss1受体还会抑制成骨细胞的分化[4-5]。在卵巢衰老的小鼠模型中,卵泡颗粒细胞中kisspeptin/Kiss1系统的表达受抑制,导致Kp激素含量减少,进而抑制骨形成过程,破坏骨骼内稳态[5]。故女性体内缺乏Kp通常表现为骨量流失严重,骨质疏松风险显著增加。

卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)是由垂体前叶的促性腺激素细胞合成的糖蛋白,可刺激卵泡发育和成熟。研究发现,女性在围绝经期,脊柱与髋关节的骨质流失与FSH显著相关,且FSH能通过NF-κB、蛋白激酶B等信号通路促进破骨细胞的表达,进而促进骨吸收[6]。卵巢衰老会刺激垂体分泌FSH增多,进而导致FSH水平升高,使得骨密度降低、骨脆性增加后易发生骨折[3]。

促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)是由垂体前叶分泌的糖蛋白激素,可以促进男女生殖系统的发育。有临床研究测定了女性年龄相关的LH水平与骨密度的关系,结果显示,LH与骨密度相关性明显,血清LH水平增加,骨密度降低[7]。Xu等[8]在研究血清激素与绝经后骨密度的研究中发现,LH浓度在正常组与绝经后骨质疏松患者组中并无统计学意义。目前,LH与骨密度关系尚未有确切结论,有待进一步深入研究。

孕酮(progesterone)是一种由卵巢分泌的性腺激素,由胆固醇中的孕烯醇酮合成而来,与雌激素具有协同作用,而其受体均被表达于成骨细胞和破骨细胞中。孕酮在预防及治疗围绝经期女性的骨质流失及骨质疏松性骨折方面起重要作用[9]。卵巢衰老会导致孕酮含量下降,进而增加骨质流失的风险。临床上常配合雌激素治疗绝经后引发的骨质疏松[10]。但目前对于孕酮预防及治疗卵巢衰老的具体机制研究较少。

雌激素是一种类固醇激素,主要由卵巢分泌,其通过与雌激素受体(ER)结合以直接或间接作用调控成骨细胞、破骨细胞等的增殖与分化。它的直接作用可能通过与ERa结合后激活破骨细胞Fas/FasL通路,促进破骨细胞凋亡;还可通过ER结合骨架蛋白1,降低细胞核因子κB和破骨细胞分化因子(RANKL)的活性,进而减少骨破坏,保护骨组织[11-13]。雌激素还可调节许多炎症细胞因子(如IL-6和TNF-α)以及免疫细胞分泌的其他介质等因子,直接或间接影响骨细胞[14]。

2 筋与卵巢衰老

《素问·五脏生成》言:“诸筋者皆属于节。”中医学认为,“筋”通过收缩和舒张来影响其附着的骨关节,最终影响人肢体的活动[15]。骨为干,筋为刚;肾主骨,肝主筋;肾藏精,肝藏血。精血相生,肾精虚不能灌溉筋木,血虚则不能营养筋骨。又因女子本身以肝为先天,肝血不足,则天癸泌至乏源,进而导致卵巢衰老。骨为筋之根本,卵巢衰老后,肾影响肝主筋之功能体现在关节软骨结构被破坏的骨关节疾病,如关节松弛、膝盖受损、骨关节的炎症等;以及与女性生殖有关的绝经生殖泌尿综合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM),表现为尿路感染、阴道萎缩、性功能障碍等。现代研究发现,绝经后女性患骨关节炎的风险显著增加,且主要与女性体内雌激素的水平变化有关[16]。

2.1 雌激素水平降低增加骨关节炎患病风险《素问·痿论》曰:“肝主身之筋膜……主润宗筋,宗筋束骨而利机关。”肝主润宗筋的作用有赖于肝血充足及滋养。卵巢衰老后,水不涵木,肝血不充,不能濡养筋脉,故出现一系列慢性筋骨病。现代研究发现,雌激素通过雌激素受体(estrogen receptor,ER)调节各种基因的表达,包括ERα通过影响软骨分化和形成的关键调节因子Sox-9的表达以及ERs和miR-140-5p抑制软骨细胞外基质的分解代谢,从而参与软骨细胞的增殖分化和成熟[17-18]。另外,雌激素还可能通过ERβ抑制突触细胞中 NF-κB通路的激活,发挥对关节滑膜细胞的抗炎作用,从而保护关节软骨[19]。卵巢衰老导致的雌激素水平降低增加了骨关节炎的患病风险。

2.2 雌激素水平降低与绝经生殖泌尿综合征密切相关GSM是由于雌激素减少或缺失引起的常见疾病,包括阴道萎缩、泌尿道萎缩和性功能障碍等症状和体征,最常表现为阴道干涩、瘙痒、复发性尿路感染、性欲减低和性交困难[20]。《素问·厥论》曰:“前阴者,宗筋之所聚,太阴阳明之所合也。”前阴,又称下阴,是男、女外生殖器及尿道外口的总称[21]。肝经入阴毛,绕阴器,亦聚于前阴。此三经气血滋润宗筋,宗筋得养,前阴功能正常。若肾水亏虚,水不涵木,导致宗筋不聚,表现为外阴萎缩、尿道及阴道括约肌收缩、舒张功能下降,进而导致尿路感染、尿急、尿失禁以及阴道微环境紊乱,性欲及性功能下降等。现代研究表明,雌激素缺乏能降低阴道平滑肌细胞增殖、阴道上皮通透性、灌注和弹性蛋白水平,进而导致阴道干燥、萎缩及炎症[22-23]。

3 脉与卵巢衰老

《傅青主女科·种子门》曰:“胞胎上系于心包,下系于命门。”系心包,通于心,属阳;系命门,通于肾,属阴。心肾相交,水火既济,心阳温煦,肾精生化有源,精血充足,月经按时满盈。若肾水亏于下,心火独亢于上,则心阴血不足,心脉失养。而卵巢衰老伴随着雌激素缺乏引起心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVD)的风险显著增加是引起绝经后女性死亡的重要原因之一。

卵巢衰老引起的雌激素含量明显下降会导致一系列心血管疾病的发生。目前已证明雌激素对心血管具有多重保护作用。首先,雌激素能够通过释放一氧化氮和前列环素降低冠状动脉血管阻力,从而改善心肌缺血、冠状动脉血流以及促进血管舒张,降低动脉粥样硬化斑块钙化的风险[24]。其次,雌激素通过作用于成纤维细胞调节细胞外基质重塑,并通过ER依赖性调节心肌功能,刺激血管生成诱导心脏保护及预防心肌纤维化[25]。

4 肌与卵巢衰老

《灵枢·天年》曰:“二十岁,血气始盛,肌肉方长,故好趋;三十岁,五脏大定,肌肉坚固,血脉盛满,故好步。四十岁,五脏六腑十二经脉,皆大盛以平定……”人体肌肉在20～40岁保持最佳状态,40～60岁后质量逐渐下降,并伴随着脂肪含量的上升,60～70岁肌肉出现流失现象,70岁以上肌肉流失风险显著上升[26]。肌肉质量下降在临床上常表现为乏力、易跌倒、衰弱、身体残疾等症状。中医认为,脾为后天之本,气血生化之源,肌肉的盛壮有赖于脾气血的充养,《素问·痿论》曰:“脾主身之肌肉。”卵巢衰老后,肾中精气亏虚,不能温养激发后天,脾主运化功能减弱,肌肉失荣而出现痿废不用。现代研究发现,随着人体肠道功能发生紊乱,代谢功能受损的同时,肌肉质量也会降低[26]。随着卵巢衰老,女性脂肪总量、百分比及中心脂肪堆积更高且脂肪组织发生再分布,而卵巢雌激素主要增加女性腹部内脏、臀部和股骨皮下区域的外周脂肪储存,故表现出女性向心性肥胖的特点[27]。除此之外,Collins等[28]综述了女性的肌肉质量与力量的损失也与体内雌激素水平下降有关,但目前雌激素对骨骼肌的作用机制尚未清楚。

有研究发现,由卵巢分泌的睾酮也会对女性骨骼肌产生一定的影响。睾酮可以通过刺激β-catenin连接蛋白增加星形细胞的数量,星形细胞通过分化成肌肉纤维和新的星形细胞促进肌肉再生[29]。同时,睾酮也可以刺激肌肉卫星细胞的增殖,卫星细胞再分化成肌细胞或进行有丝分裂为肌纤维提供细胞核[30-31]。故卵巢衰老后引起睾酮水平降低,最终也会破坏肌肉的再生过程。

5 皮与卵巢衰老

《笔花医镜》曰:“然肺气之衰旺,关乎寿命之短长,全恃肾水充足,不使虚火炼金,则长保清宁之体,而寿臻永固。”肾水亏,则肺气弱,其濡养、滋润皮肤的功能失调,故见皮毛失养、枯槁不泽等皮肤衰老表现。现代研究认为,皮肤衰老是指因衰老而导致机体对皮肤调控能力下降,进而引起外表形态、色泽、皮肤弹性等改变。有研究表明,雌激素剥夺与干燥、细纹、萎缩和皮肤伤口愈合延迟有关[31]。由于雌激素在角质细胞、黑素细胞和成纤维细胞中合成,故雌激素水平的下降主要通过影响表皮与真皮层的细胞,进而导致女性皮肤的衰老[32]。

雌激素中的E2水平对表皮层的角质细胞起主要调控作用。研究发现,E2与ER结合,经cAMP途径加快了角质细胞增殖[33],且E2还可通过促进抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的表达抑制角质细胞凋亡[34]。在临床研究中还发现,对绝经后妇女体内注射E2进行治疗后,其皮肤表皮会变厚[35]。这充分说明E2能够促进角质细胞增殖,从而影响表皮层的增生。另外,17βE2通过促进成纤维细胞的增殖或抑制基质金属蛋白酶1的合成,进而增加胶原纤维含量[36]。除此之外,雌激素可以刺激真皮层的透明质酸合成增加,从而保证皮肤水分、延缓皮肤衰老[37]。

6 结语

卵巢作为女性最重要的生殖与内分泌器官,其衰老必然会引起各个系统之间平衡失调。故卵巢衰老会表现为全身众多组织和器官的功能衰退,包括骨钙流失、筋膜受损、血管平滑肌弹性减退、骨骼肌质量下降、皮肤衰老等。而这些表现都与中医五脏合五体的论述一致。

《素问·阴阳应象大论》曰:“年四十,阴气自半,起居衰矣。”卵巢功能下降是从肾中精气不足开始,之后影响到其他脏腑。肝衰,筋不能动;心衰,血气懈惰;脾衰,其肉不实;肺衰,荣华颓落。落实到五体,最早表现在由肾衰引起骨的功能衰退,从而女性患骨质疏松、骨折、骨关节炎等疾病的风险增加;其次,女子以肝为先天,精血互化,肾衰之后影响到肝血生成,进而血不养筋,导致宗筋不束等筋膜、关节软骨、外阴萎缩等疾病;再次,肾水亏于下,不能制约心火,心火炽盛,煎熬津血,则见血脉不利、地道不通;从次,先天之精气亏虚,不能培育后天脾胃,导致脾胃生化乏源,肌肉不充而痿废不用;最后,肾水亏虚,子病及母,肺不布津,肌肤失荣,则皮老色衰,弹性减退。而中医的哲学思想之一就是重视整体观,认为人体是一个有机整体,构成人体的各个组成部分,如器官、脏腑、五体等在结构上密切联系,功能上相互为用,病理上又相互影响[38]。故卵巢衰老能通过外在五体表现而反映出来,但五体作为五脏整体观的重要组成部分,其具有的现代科学内涵尚未被深入挖掘。用现代人的思维和科技手段去解读中医药,探索、解释五体与卵巢衰老之间蕴藏的整体观,在传承经典的基础上做到创新与发展,能为指导卵巢衰老的临床治疗和基础研究提供借鉴和思路。