温针灸治疗原发性痛经有效性和安全性的系统评价及GRADE评价

陈奕臻，王庆波

河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 遵循PRISMA 声明[7-8]，检索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库等自建库至2023 年5 月收录的温针灸治疗PDM 的随机对照试验（RCT）。手工检索必应学术、谷歌学术等补充相关文献。采用主题词检索方法，检索词为：“温针灸”“针灸”“原发性痛经”“功能性痛经”“Warming Needle Moxibustion”“warming acupuncture-moxibustion”“Primary dysmenorrhea”“PDM”，检索主题根据每个数据库进行调整。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 温针灸治疗PDM的RCT。

1.2.2 研究对象 符合《中医病证诊断疗效标准》《中药新药临床研究指导原则》关于PDM 的诊断标准，年龄、性别、种族不限。

1.2.3 干预措施 对照组采用常规治疗，治疗组采用温针灸治疗，不论是否联合对照组的治疗方案。

1.2.4 观察指标 主要结局指标是临床疗效，次要结局指标是阻力指数（Resistance index，RI）、搏动指数（Pulsitility index，PI）、β-内啡肽（β-Endorphin，β-EP）、疼痛视觉模拟评分法（Visual analogue scale，VAS）评分、痛经证候积分、不良反应。

1.3 排除标准 论文、案例、综述和动物实验，出版物重复、资料不完整或者没有相关资料，结局指标不包括除不良反应外的任意一种，实验设计不严谨，不符合随机对照原则。

温度是影响反应热力学限度和合成气制备效果的重要因素。在Fe2O3/C比为0.50条件下，考察TFR在700 ～ 1 175℃范围内对合成气制备系统性能评价指标的影响，结果见图 3。在较低反应温度下（700℃），生物质主要发生低温热解反应，碳转化率仅为 72.2%，平衡产物中有焦炭生成，冷气效率较低，为 37.9%。由于生物质在低温下主要发生热解反应，会产生较大量的CO2，而CO含量较低，因此低温下合成气H2/CO比相对较高。

1.4 文献筛选和资料提取 两位研究人员根据文献的纳入和排除标准独立筛选文献。结合本研究文献特点，我们制定了文献信息提取表，主要包括以下信息：第一作者姓名、发表时间、样本量、受试者年龄、干预措施、疗程和结局指标。如意见分歧，应咨询第三方评估人员并与其他研究人员讨论。

1.5 方法学质量评价 纳入文献依据Cochrane 手册中关于临床RCT的偏倚风险评估工具进行评价[9]。

1.6 统计学处理方法 数据分析使用Review Manager 5.4和Stata 17.0进行。在Meta 分析中使用了包含两项或多项研究的结局的森林图，否则对结果进行系统评估。二分类变量计算为风险比（RR），连续性变量采用均数差（MD）或标准化平均差（SMD）和95%置信区间（CI）为统计量进行分析。根据I2检验的结果判断异质性，I2＜50%时，采用固定效应模型，否则需要仔细分析异质性的原因，结局指标中纳入的文献大于10 篇，则以漏斗图分析发表偏倚存在的原因。采用STATA 12.0 进行Egger 检验评价发表偏倚。使用GRADE方法来评估证据质量。

2 结果

2.1 文献检索 共检索到609 项研究。将检索到的文献题录导入NoteExpress 3.2.0 软件，通过查重及筛选最终纳入19篇文献[10-28]。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征 共纳入文献19 篇[10-28]，总样本量1 710 例，观察组855 例，对照组855 例。结局指标中，18项研究观察了临床疗效[10-24，26-28]，5项研究观察了RI[14，17，22，25，27]，5 项研究观察了PI[14，17，22，25，27]，4 项研究观察了β-EP[16-17，19，22]，4项研究观察了痛经证候积分[16-17，21，23]，10 项[10，12-14，20，22-25，28]研究分析了疼痛VAS 评分，6 项研究观察了不良反应[13-14，16-17，20，24]。详细信息如表1所示。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 采用Cochrane 手册评价文献， 其中12 项研究采用随机数字表法分组[11，14，16-18，21-22，24-28]，1 项研究采用抽签法[23]，因此描述为低风险，1项研究依据治疗方案的不同进行分组[20]，1 项研究依据就诊顺序的不同进行分组[10]，因此描述为高风险，其余4 项仅提及随机分组但未具体描述[13，15，19，21]，1 项研究采用双盲法[18]，纳入文献均未提及分配隐藏、偏倚风险等评价信息，见图2。

图2 偏倚风险评估详情图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 18 篇[10-24，26-28]文献分析了临床总有效率结局指标，异质性检验结果显示组间无显著异质性（P=0.10，I2=31%），使用固定效应模型分析。试验组和对照组之间存在显著的差异｛风险比（RR）=1.21，95%置信区间（CI）[1.16，1.25]，P＜0.000 01｝，表明试验组在提高临床疗效方面明显优于对照组。见图3。

图3 临床疗效森林图

2.4.2 RI 5篇[14，17，22，25，27]文献分析了RI结局指标，异质性检验结果显示组间有显著异质性（P＜0.000 01，I2=90%），使用随机效应模型分析。试验组和对照组之间存在显著的差异｛均数差（MD）=-0.14，95%CI[-0.19，-0.08]，P＜0.000 01｝，表明试验组在改善RI方面明显优于对照组。见图4。为进一步明确异质性的来源，对其进行敏感性分析，当剔除“孙菲菲2022”时异质性显著降低（P=0.49，I2=0），通过阅读原始文献，发现可能与患者发病时间的长短有关。

图4 RI森林图

2.4.3 PI 5 篇[14，17，22，25，27]文献分析了PI 结局指标，异质性检验结果显示组间有显著异质性（P＜0.000 01，I2=92%），使用随机效应模型分析。试验组和对照组之间存在显著的差异（MD=-0.55，95%CI[-0.69，-0.40]，P＜0.000 01），表明试验组在改善PI 方面明显优于对照组，见图5。为进一步明确异质性来源，依据文献发表的时间不同为依据进行亚组分析，发现在2022年发表的文献异质性偏大，见图6。

图5 PI森林图

图6 PI的亚组分析

2.4.4 β-EP 4 篇[16，17，19，22]文献分析了β-EP 结局指标，异质性检验结果显示组间有显著异质性（P=0.002，I2=79%），使用随机效应模型分析。试验组和对照组之间存在显著的差异｛标准化均数差（SMD）=1.36，95%CI[0.90，1.82]，P＜0.000 01｝，表明试验组在改善β-EP 方面明显优于对照组，见图7。为进一步明确异质性的来源，对其进行敏感性分析，当剔除“高向转2020”时异质性显著降低（P=0.52，I2=0%），通过阅读原始文献，发现可能与随机方法使用的不同有关。

图7 β-EP森林图

2.4.5 痛经证候积分 4篇[16，17，21，23]文献分析了痛经证候积分结局指标，异质性检验结果显示组间有显著异质性（P＜0.000 01，I2=97%），使用随机效应模型分析。试验组和对照组之间存在显著的差异（MD=-1.82，95%CI[-2.77，-0.87]，P=0.000 2），表明试验组在改善痛经证候积分方面明显优于对照组，见图8。为进一步明确异质性的来源，对其进行敏感性分析，当剔除“冯智聪2022”时异质性显著降低（P=0.52，I2=0），通过阅读原始文献，发现可能与患者病程长短有关。

图8 痛经证候积分森林图

2.4.6 疼痛VAS评分 10篇[10，12-14，20，22-25，28]文献分析了疼痛VAS 结局指标，异质性检验结果显示组间有显著异质性（P＜0.000 01，I2=95%），使用随机效应模型分析。试验组和对照组之间存在显著的差异（MD=-1.16，95%CI[-1.48，-0.83]，P＜0.000 01），表明试验组在改善疼痛VAS 方面明显优于对照组，见图9。为进一步明确异质性来源，依据文献发表的时间不同为依据进行亚组分析，发现在2022 年发表的文献异质性偏大，见图10。

图9 疼痛VAS评分森林图

图10 疼痛VAS评分亚组分析

2.4.7 不良反应 有6 篇[13-14，16-17，20，24]文献分析了不良反应结局指标，异质性检验结果显示组间无显著异质性（P=0.23，I2=27%），使用固定效应模型分析每个结局指标。试验组和对照组之间存在显著的差异（RR=0.46，95%CI[0.25，0.85]，P=0.01），表明试验组在不良反应方面明显低于对照组，见图11。

图11 不良反应森林图

2.5 GRADE 评价 运用GRADE 评价工具对各项研究的结局指标进行证据分级，当各项研究结果存在以上一种或多种因素时对证据质量进行降级，温针灸治疗PDM 的结局指标的证据质量等级评价结果显示，临床疗效为中级，其他多为低级，见图12。

图12 GRADE评价

2.6 偏倚风险评估 对临床疗效结局指标进行发表偏倚风险评估，漏斗图显示左右不完全对称，提示存在发表偏倚风险，Egger 检验的定量结果与漏斗图的定性结果一致，临床疗效（t=3.11，95%CI[0.014，0.075]，P=0.007），发表偏倚的原因可能与纳入文献的质量、样本量等有关，见图13、图14。

图13 临床疗效漏斗图

图14 临床疗效Egger检验

3 讨论

寻找一种有效的非药物方法来缓解PDM 的症状具有重要的潜在价值。针灸治疗痛经有丰富的经验，穴位贴敷、灸法等中医外治疗法在多年的临床运用中被证实具有较好的疗效[29]。针灸与常规治疗联合使用或作为常规治疗的替代方法，多模式联合治疗可发挥各种治疗方法的临床优势，研究人员开始阐明针灸的作用机制，并随着越来越多的证据表明针灸在治疗疼痛，特别是在对PDM 的治疗中发挥着重要的作用[30]。

在本研究中，系统评价温针灸治疗PDM 的临床疗效和安全性，结果显示，温针灸治疗PDM 在提高临床疗效，改善RI、PI、β-EP、痛经证候积分方面的作用优于单独的常规治疗，并且在不良反应发生率方面显著低于对照组。研究表明，温针灸治疗PDM 有效且安全。RI 进行敏感性分析结果显示，当剔除“孙菲菲2022”时异质性显著降低，通过阅读原始文献，发现可能与患者发病时间的长短有关。β-EP 敏感性分析结果显示当剔除“高向转2020 时”异质性显著降低，通过阅读原始文献发现可能与随机方法使用的不同有关。痛经证候积分敏感性分析结果显示当剔除“冯智聪2022”时异质性显著降低，通过阅读原始文献发现，可能与患者病程长短有关。PI亚组分析结果显示在2022年发表的文献异质性偏大。在本次系统评价中具体描述各项研究的不良反应，可为今后针灸的临床应用提供更多的循证依据。尽管温针灸在治疗PDM 方面具有显著的疗效，但是，在临床研究中也存在一些问题，本研究中总共纳入19项研究，仅有1项研究采用盲法，纳入文献均未提及分配隐藏、偏倚风险等评价信息，最大的样本量158例，最小样本量仅60例，这种情况的存在会大大增加临床异质性。所有纳入的试验均在中国进行，这可能导致选择偏倚。一些纳入的研究，存在高偏倚风险，方法学质量不足。大多数纳入的研究在需要评估的六个维度上至少有一个维度被评为高风险。由于针灸的性质特殊，除了使用假针刺作为对照研究外，盲法不太可能实施。针灸师和受试者之间的沟通以及针灸师的临床经验可能会影响治疗效果。所有这些都是潜在的影响因素，这大大的增加了针灸临床试验的难度。

在未来的研究中严格的质量控制对于提高研究的可靠性至关重要：第一，在招募受试者时，要制定了严格的纳入和排除标准，使用随机数字表法进行分组。除了人口统计学特征外，还应考虑其他因素，例如治疗月经的其他药物的影响。第二，为保证疗效，针灸前要进行统一培训，培训合格后，针灸医师要严格按规则进行操作。第三，对评价者进行盲法，避免夸大其临床效果。第四，详细记录受试者的信息，包括不良反应、脱落原因等。第五，遵守STRICTA标准和CONSORT声明[31]。

温针灸治疗PDM 的疗效明确，并且具有一定的安全性，推荐临床应用。但是，由于纳入文献的整体质量偏低，今后仍然需要更多严格设计和更大样本量的研究来验证针灸治疗PDM 患者的有效性和安全性。