重组组织型纤溶酶原激活剂联合依达拉奉右莰醇对缺血性脑卒中患者的临床疗效

张小静 王晓琴 屈源

宝鸡高新医院神经内科，宝鸡 721000

缺血性脑卒中（IS）主要由脑部血管阻塞导致的脑组织缺氧所引起。这种血管阻塞通常是由血栓或栓塞导致脑部某个区域的血液供应中断，引发一系列神经功能障碍［1］。其临床表现多样，严重影响患者的日常生活，甚至危及生命。在IS的病理生理机制中，缺血再灌注损伤扮演着关键角色［2］。缺血发生时，细胞不能维持正常的代谢和功能，导致能量代谢障碍和细胞内环境的紊乱，再灌注时的血流恢复带来了大量的自由基和炎症因子，加剧了细胞的损伤和凋亡［3］。尽管近年来对IS的研究取得了显著进展，但还存在一些不足，例如：许多研究集中在急性期治疗上，而对患者长期康复和生活质量的改善关注不足；重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）作为一种常用药物，在患者溶栓治疗中取得了一定的进展，在急性期内能有效溶解血栓，恢复脑部血流，但它对长期神经功能恢复的影响有限［4］；此外，rt-PA仅适用于发病后短时间内的患者，且有一定的出血风险［5］。依达拉奉右莰醇，除具有消除自由基的功能外，还增加了抗炎成分右莰醇，可为IS患者带来更好的预后［6］。考虑到单一治疗策略可能无法全面应对由IS引起的复杂病理变化，本研究将rt-PA与依达拉奉右莰醇联合治疗，旨在为IS患者带来更为全面和有效的治疗方案。

资料与方法

1.临床资料

选取2020年1月至2023年10月在宝鸡高新医院神经内科接受治疗的78例IS患者进行随机对照试验，按随机数表法分为两组，各39例。对照组接受rt-PA治疗，观察接受rt-PA联合依达拉奉右莰醇治疗。两组患者基本信息相比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），可比性良好。见表1。⑴纳入标准：符合IS的诊断标准［7］，确诊为IS［CT/磁共振成像（MRI）检查］；无出血症状；发病到入院小于48 h；患者家属充分了解研究内容，并签订知情同意书。⑵排除标准：精神疾病或意识不清；生命体征不稳定；短暂性脑缺血发作；器质性功能受损较重；对依达拉奉右莰醇过敏。

表1 两组缺血性脑卒中患者一般资料比较

本研究通过宝鸡高新医院医学伦理委员会批准（2023034）。

2.方法

对照组接受rt-PA静脉溶栓治疗。rt-PA（德国Boehringer Ingelheim，注册证号：S20110052，50 mg/支） 0.9 mg/kg，将其10%的量1 min内静推，余量1 h内泵完，次日经CT、MRI检查无出血，予以肠溶阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，100 mg×30片/盒），每次100 mg，每天1次，右旋糖酐（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H51023620，25 mg）每次25 mg，每天1次。为保护脑部健康和改善脑部血液循环，还给予了脑保护剂和其他促脑血流的药物。观察组在对照组基础上配合依达拉奉右莰醇（南京先声东元制药，国药准字：H20200007，5 ml∶依达拉奉10 mg与右莰醇2.5 mg）治疗。依达拉奉右莰醇15 ml加入100 ml生理盐水中静脉给药，2次/d。两组均治疗2周。

3.观察指标及评判标准

3.1.治疗疗效评判［8］根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分的变化，将疗效分为显效、有效和无效3个等级。显效：治疗后，NIHSS评分下降>80%，患者的临床症状有了显著改善，体现了治疗的高效性。有效：治疗后，NIHSS评分下降30%～80%，患者的症状有所改善，但改善的程度较为温和。无效：治疗后，NIHSS评分下降<30%，或者无变化甚至增加，患者的症状没有明显改善，或者病情有所恶化。

3.2.神经功能评分 NIHSS［9］：可评估脑卒中严重程度。评分0～42分，分数越高表示脑卒中症状越严重。评分涵盖意识水平、视觉、面部肌肉、运动功能、感觉、言语、语言等方面；改良Rankin量表（mRS）［10］：用于评估脑卒中后患者的残疾程度。评分0（无症状）～6（死亡）。其中，1～5分表示从无显著残疾到重度残疾的不同级别。

3.3.氧化应激指标 在进行人血清分离的操作之前，患者禁食8～12 h。在治疗前和治疗后2周抽取患者5 ml外周静脉血，离心10 min（3 000 r/min，离心半径10 cm），以分离出血清用于后续的生化分析。超氧化物歧化酶（SOD）使用羟基法检测；丙二醛（MDA）使用硫代巴比妥酸法检测；活性氧（ROS）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）通过比色法检测。

3.4.炎症因子指标 分别在治疗前和治疗后2周用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

4.统计学方法

用SPSS 23.0分析数据，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s），组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

1.两组患者治疗疗效比较

治疗1周后，两组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；但2周后，观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组缺血性脑卒中患者治疗1周和2周的疗效比较[例（%）]

2.两组NIHSS和mRS评分比较

治疗2周后，观察组NIHSS、mRS评分均低于对照组（均P<0.05），见表3。

表3 两组缺血性脑卒中患者治疗前后NHISS评分及mRS评分比较（分，±s）

注：对照组接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗，观察组在对照组基础上配合依达拉奉右莰醇治疗；NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，mRS为改良Rankin量表

组别对照组观察组t值P值例数39 39 NIHSS mRS治疗后2.04±0.21 1.78±0.14 6.43<0.001治疗前14.31±3.38 14.37±3.16 0.08 0.936治疗后9.88±1.83 7.87±0.96 6.07<0.001治疗前2.58±0.29 2.67±0.25 1.47 0.146

3.两组患者氧化应激指标比较

治疗2周后，观察组的GSH-Px和SOD均高于对照组，MDA、ROS均低于对照组（均P<0.05），见表4。

表4 两组缺血性脑卒中患者治疗前后氧化应激指标比较（±s）

表4 两组缺血性脑卒中患者治疗前后氧化应激指标比较（±s）

注：对照组接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗，观察组在对照组基础上配合依达拉奉右莰醇治疗；GSH-Px为和谷胱甘肽过氧化物酶，SOD为超氧化物歧化酶，MDA为丙二醛，ROS为活性氧

组别对照组观察组t值P值例数39 39 GSH-Px（mg/L）治疗前164.45±22.48 166.57±22.89 0.41 0.681治疗后189.88±23.12 219.78±24.13 5.59<0.001 SOD（U/ml）治疗前177.17±9.69 178.78±9.85 0.73 0.469治疗后138.67±13.16 154.78±11.95 5.66<0.001 MDA（µmol/L）治疗前59.11±9.13 58.78±8.55 0.17 0.870治疗后51.94±6.34 47.01±5.64 3.63 0.001 ROS（µmol/L）治疗前647.22±49.45 651.34±50.88 0.36 0.718治疗后576.34±38.44 508.57±36.34 8.00<0.001

4.两组炎症因子指标比较

治疗2周后，观察组血清中IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均低于对照组（均P<0.05），见表5。

表5 两组缺血性脑卒中患者治疗前后炎症因子指标比较（ng/L，±s）

表5 两组缺血性脑卒中患者治疗前后炎症因子指标比较（ng/L，±s）

注：对照组接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗，观察组在对照组基础上配合依达拉奉右莰醇治疗；IL-6为白细胞介素-6，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，hs-CRP为超敏C反应蛋白

组别对照组观察组t值P值例数39 39 IL-6治疗前20.45±5.34 19.89±4.78 0.49 0.627治疗后13.67±3.96 8.45±3.12 6.47<0.001 TNF-α治疗前2.35±0.42 2.18±0.39 1.85 0.068治疗后1.23±0.34 0.72±0.28 7.23<0.001 hs-CRP治疗前21.24±5.76 20.15±6.81 0.76 0.448治疗后14.78±4.55 9.67±4.28 5.11<0.001

讨论

IS由脑部血液供应不足引起，是一种严重的神经系统疾病。它通常突然发作，症状多变，可能包括偏瘫、言语障碍、感觉丧失，甚至意识丧失［11-15］。这些症状不仅给患者带来身体上的不适，也严重影响他们的心理健康和社会功能，从而极大地降低了生活质量，对患者及其家庭造成了重大的负担，也增加了经济负担和社会成本［16-17］。IS的病理生理机制较为复杂，主要是由血流中断导致受影响脑区域的氧和葡萄糖供应不足，从而干扰了能量的生产［18］。神经细胞对能量非常依赖，缺乏能量会迅速导致细胞功能障碍，无法维持离子泵的正常功能和细胞内环境稳态，从而导致细胞出现如兴奋性毒性、氧化应激、炎症、细胞程序性死亡等［19-21］。这些病理生理过程相互作用，形成一个恶性循环，导致脑组织损伤扩大，神经功能障碍加重。

在治疗IS方面，过去的研究和临床实践集中于急性期的干预，如静脉溶栓治疗。rt-PA是目前广泛使用的溶栓药物，能有效溶解脑血管中的血栓，恢复脑部血流［22-23］。然而，及时的rt-PA治疗，也无法完全避免脑组织损伤，且对长期神经功能恢复的效果有限［24］。因此，寻求能改善长期预后的治疗方法成为了当下的研究重点。本研究旨在探索一种新的治疗策略，即将rt-PA治疗与依达拉奉右莰醇联合使用。依达拉奉右莰醇不仅具备抗氧化功能，还有抗炎作用，有望减轻由缺血再灌注所引起的氧化应激和炎症反应，进而保护脑细胞免受损害。张静等［25］研究显示，依达拉奉右莰醇可以通过激活PKC/ ERK通路保护神经细胞，并促进神经功能的恢复，对治疗脑卒中等神经系统疾病有益。此外，依达拉奉右莰醇改善脑血流的能力加上良好的安全性和耐受性，使其成为IS治疗中的一个新选项。

本研究围绕rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉右莰醇对IS患者神经功能及氧化应激的影响进行了深入探讨。研究结果显示，在治疗疗效方面，经2周治疗的观察组总有效率高于仅接受rt-PA治疗的对照组，表明依达拉奉右莰醇在传统rt-PA治疗的基础上能提高治疗效果。在神经功能评分方面，观察组治疗2周后的NIHSS和mRS评分均低于对照组，与何雪苹等［26］研究中不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗的结论一致，而且与张新宇等［27］、Lee和Xiang［28］研究中rt-PA与依达拉奉的联合治疗能改善神经功能的结果相似，表明联合治疗策略能改善患者的神经功能和生活质量［29］。在氧化应激指标方面，观察组治疗2周后的GSH-Px和SOD水平均高于对照组，而MDA和ROS水平均低于对照组。这一结果表明，依达拉奉右莰醇不仅具有抗氧化作用，还能有效降低氧化应激，在一定程度上保护脑细胞免受缺血再灌注损伤。此外，观察组在治疗2周后血清中IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均低于对照组，这些炎症因子是IS炎症反应的重要标志，它们的降低表明联合治疗策略能有效抑制炎症反应，从而减轻炎症引起的神经细胞损伤。这些结果与李岚等［30］的研究结果一致，但是本研究在降低氧化应激和炎症因子方面效果更显著，这可能归功于依达拉奉右莰醇的特有治疗效果。相比于传统的依达拉奉，依达拉奉右莰醇的加入进一步增强了在抗氧化和抗炎作用方面的效力，能有效改善IS患者的临床状况。

综上所述，对IS患者采用rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉右莰醇治疗，可提高IS患者治疗的总有效率，改善神经功能，降低氧化应激水平和炎症因子水平，显示出较单独使用rt-PA更好的治疗效果，为IS的治疗提供了一个新的方向，对于未来IS的临床治疗具有重要意义，可有望改善患者的长期预后和生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张小静：撰写论文、研究设计、数据采集；王晓琴：研究设计、数据采集；屈源：论文修改、研究设计