华法林不同抗凝强度对老年冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人凝血-纤溶系统、肝肾功能和出血风险的影响

张塬坤 赵友民 郝冬琴 张力俨 董万亮

摘要  目的：探讨华法林不同抗凝强度对老年冠心病合并非瓣膜性心房颤动（NVAF）病人凝血-纤溶系统、肝肾功能和出血风险的影响。方法：选取2020年6月—2022年1月就诊于我院心内科的老年冠心病合并NVAF病人112例，随机分为低强度组（56例）和标准组（56例），低强度组给予低强度华法林抗凝治疗，使抗凝强度维持在国际标准化比值（INR）1.6～2.0；标准组给予标准强度华法林抗凝治疗，使抗凝强度维持在INR 2.0～3.0。观察两组治疗后终点事件及出血情况，比较两组治疗前后纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐（Scr）水平。结果：低强度组PAI-1、D-D、FIB、PT、APTT低于标准组，

t-PA高于标准组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组ALT、AST、Scr比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组缺血性脑卒中、体循环栓塞、非致命性心肌梗死、全因死亡比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。低强度组出血事件总发生率低于标准组（P＜0.05）。结论：低强度华法林抗凝可明显改善病人凝血系统，出血风险较低，且不良反应少。

关键词  冠心病；非瓣膜性心房颤动；华法林；抗凝；凝血-纤溶系统；肝肾功能；出血风险

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.024

心房颤动是一种常见的持续性心律失常，其患病率会随年龄增长而增加，其中75岁以上人群发生率高达10%［1］。心房颤动发作时，心房丧失收缩功能，滞留于心房内的血液易形成血栓，脱落的血栓随血液流动至全身各处则会引发全身栓塞疾病或脑卒中，严重威胁病人生命安全［2］。研究表明，非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）占心房颤动的65%以上，且老年冠心病并NVAF多存在出血风险和栓塞风险［3］。因而治疗老年冠心病合并NVAF需要在缓解症状保护心功能的同时进行抗凝治疗预防栓塞事件发生。华法林是一种维生素K的拮抗剂，可溶解血栓，具有良好的抗凝效果。抗凝不足达不到预防效果，但过度抗凝易增加出血风险，目前抗凝药物试验结果多来自于国外，欧洲心房颤动指南建议抗凝强度维持在国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0［4］，但欧美人群与我国人群相比，无论是饮食习惯、肠道吸收功能还是种族基因都存在较大差异，指南推荐抗凝强度是否适合我国居民仍存在争议，且老年人常合并不同程度器官功能下降，目前我国对老年冠心病并NVAF抗凝强度尚未达成一致。本研究探讨华法林不同抗凝强度对老年冠心病并NVAF病人凝血-纤溶系统、肝肾功能和出血风险的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  临床资料

选取2020年6月—2022年1月就诊于我院心内科的老年冠心病合并NVAF病人112例，随机分为低强度组（56例）和标准组（56例）。纳入标准：1）符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［5］冠心病诊断标准；2）符合《冠心病心脏康复基层指南（2020年）》［6］中NVAF诊断标准；3）NVAF卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）≥2分；4）病人依从性较好；5）病人及其家属均已知情本试验并签署知情同意书。排除标准：1）凝血功能异常者；2）近3个月内服用过与华法林相互作用的药剂者；3）有消化道出血或其他抗凝禁忌者；4）有脑卒中既往病史者；5）精神异常或无法沟通者；6）对华法林成分过敏者。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

基金项目  河南省医学科技攻关计划（No.LHGJ20200394）

作者单位  1.郑州人民医院（郑州  450000），E-mail：zhangyuankun666666@126.com；2.郑州大学第二附属医院

引用信息  张塬坤，赵友民，郝冬琴，等.华法林不同抗凝强度对老年冠心病合并非瓣膜性心房颤动病人凝血-纤溶系统、肝肾功能和出血风险的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：337-340.

1.2  方法

两组除给予降压、降脂常规治疗外，均测量初始INR值。低强度组口服华法林钠片（上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022123，规格：每片2.5 mg），初始剂量为2.5 mg/d，连续给药3 d后检测INR值，若INR＜1.6，则在4～6 d每次增加0.625 mg，直至INR控制在1.6～2.0。标准组口服华法林钠片，初始剂量为5.0 mg/d，连续给药3 d后检测INR值，每次增减0.625 mg，直至INR控制在2.0～3.0，此后持续服用该剂量。每日睡前服用，第4天起每日检测INR值直至达到目标INR，达标后每周检测1次，连续2次达标后改为每4周检测1次。两组均随访6个月。

1.3  观察指标

1）凝血-纤溶系统：于治疗前和治疗6个月后，采集病人空腹静脉血5 mL，离心静置，采用上海酶联生物科技有限公司生产的酶联免疫反应试剂盒检测病人组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogenactivator，t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（plasma plasminogen activation inhibitor，PAI-1）、D-二聚体（D-dimer，D-D），采用赛科希德SF-8100高速全自动凝血测试仪，严格按照操作标准测定并记录凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）；2）肝肾功能：于治疗前和治疗6个月后，采集病人空腹静脉血5 mL，离心静置，采用上海酶联生物科技有限公司生产的酶联免疫反应试剂盒检测病人血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氢基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（serum creatinine，Scr）水平；3）统计终点事件和出血事件发生情况。

1.4  统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。定性资料用率（%）表示，采用χ2检验；定量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  两组凝血-纤溶系统指标比较

治疗前两组PAI-1、t-PA、D-D、PT、APTT、FIB比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月，两组PAI-1、D-D、FIB均下降，且低强度组低于标准组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组PT均减少，且低强度组短于标准组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组t-PA均升高，且低强度组高于标准组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组APTT均延长，且低强度组短于标准组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.2  两组肝肾功能指标比较

治疗前后两组ALT、AST、Scr比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

2.3  两组终点事件发生情况比较

两组终点事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

2.4  两组出血事件发生情况比较

低强度组出血事件总发生率低于标准组（P＜0.05）。详见表5。

3  讨  论

心房颤动的流行病学调查发现，老年人的心房颤动发病率和死亡率均较高［7］。心房颤动频次可高达350～600次/min，致使血液容易凝固形成血栓。研究表明，栓塞性脑卒中约占脑卒中的20%，而NVAF是导致栓塞性脑卒中的主要原因［8］，NVAF病人的脑卒中风险是正常人的5倍。为防止栓塞事件发生，有学者建议，CHA2DS2-VASc≥2分的NVAF病人需进行有效抗凝治疗［9］，华法林较为常用，但受种族差异影响，且老年人肝肾功能减弱，故欧美指南推荐的INR水平对我国老年人是否适用仍存在争议。华法林可以阻断凝血过程从而抑制新的血栓形成，防止血栓脱落和栓塞性事件发生。研究证明，华法林可以降低NVAF病人61%栓塞性卒中风险，同时可使死亡率降低25%［10-11］。本研究中，低强度组出血事件发生率低于标准组（19.64%与44.64%，P＜0.05），结果表明低强度华法林对老年冠心病并NVAF抗凝效果显著且可降低出血风险，与叶贞发等［12］研究一致。

PAI-1是t-PA的快速抑制物，血液循环中的凝血系统激活时，纤维蛋白形成的同时血浆中的纤维蛋白溶酶原在t-PA作用下生成纤维蛋白溶酶降解纤维蛋白，溶解形成的血栓，其中，血浆中t-PA浓度受PAI-1活性或浓度的调控，PAI-1过高则容易形成血栓，过低则易出血。D-D是血栓性疾病的重要指标，其浓度过高表明血栓不稳定，其浓度降低表明血栓没有蔓延。APTT、PT是重要凝血指标；FIB是在肝脏合成后转移释放到血清中的糖蛋白，是血浆中含量最高的凝血因子，在血管或者组织损伤时通过促进血小板聚集，使细胞凝固成团起到止血作用。本研究中，低强度组PAI-1、D-D、FIB、PT、APTT低于标准组，t-PA高于标准组（P＜0.05），表明低强度华法林对老年冠心病并NVAF凝血-纤溶系统改善效果更明显，这是因为抗凝治疗后病人体内凝血系统活性下降，机体内血栓减少，纤溶系统活性下降，与王朋飞等［13-14］研究结果一致。

ALT、AST主要存在于肝脏细胞中，当肝脏细胞受到损伤时，ALT被大量释放到血清中，其血清含量迅速升高；Scr是人体代谢产物，经由肾脏过滤，其血清含量升高时，提示肾脏受损。本研究中，治疗后两组ALT、AST、Scr均有轻微升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），结果表明，华法林对老年冠心病并NVAF病人肝肾功能有轻微损伤，与赵红玉等［15］研究结果一致。

综上所述，低强度华法林对老年冠心病并NVAF抗凝效果更好，且低强度法华林可改善病人凝血系统，降低出血风险。

参考文献：

［1］  邹烨，陆文静，计秋旖，等.非瓣膜性房颤患者应用利伐沙班出血危险因素分析［J］.药物流行病学杂志，2020，29（5）：310-314.

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［13］  王朋飞，杨成飞.华法林对房颤患者的疗效及对凝血功能、血小板参数以及血流变化的影响［J］.血栓与止血学，2021，27（1）：66-68.

［14］  白重阳，张惠中.华法林对房颤患者的凝血功能血小板参数以及血流变化的影响［J］.河北医学，2020，26（1）：173-176.

［15］  赵玉红，陈凯峰，田蔚然，等.华法林对老年持续性房颤患者的疗效［J］.心血管康复医学杂志，2020，29（1）：98-100.

（收稿日期：2022-08-23）

（本文编辑王丽）