鼻疗法治疗偏头痛发作期的用药规律研究

安玉秋 曹克刚

摘要  目的：基于数据挖掘探讨鼻疗法治疗偏头痛发作期的用药规律。方法：检索中国知网数据库（CNKI）、万方医学网、维普中文科技期刊数据库（VIP），双人筛选文献并录入数据，建立数据库。采用数据挖掘技术（频数分析、关联规则、聚类分析）对纳入文献药物进行分析。结果：共筛选出鼻疗法治疗偏头痛发作期的临床研究文献38篇，涉及中药处方38首和32味中药，药物总使用频次181次。7味中药使用频次≥6次，依次是川芎、冰片、白芷、细辛、羌活、薄荷、制远志，药物功效以解表药、活血化瘀药、开窍药、温里药最为多见，性味以辛温多见，药物归经多见肺经。关联规则分析中，支持度大于40%，得出关联药对5组，均以川芎为后项，配伍白芷、冰片、细辛。核心药物聚类分析大致分为2个类别。结论：通过数据挖掘鼻疗法治疗偏头痛发作期的用药规律，一定程度上为临床用药及新药研发提供思路。

关键词  偏头痛发作期；鼻疗法；关联规则；聚类分析；用药规律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.007

Medication Rule of Nasal Therapy for Migraine Attack

AN Yuqiu， CAO Kegang

First Clinical College of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 101399， China

Corresponding Author  CAO Kegang， E-mail： kgdoctor@sina.com

Abstract  Objective：To explore the medication rules of nasal therapy for migraine attacks based on data mining technology.Methods：China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Medical Network，VIP Chinese Science and Technology Journal Database（VIP） were searched to establish the database.Data mining techniques（frequency analysis，association rules，cluster analysis） were used to analyze the included drugs.Results：A total of 38 clinical studies of nasal therapy in the treatment of migraine attacks were screened out，involving 38 prescriptions and 32 traditional Chinese medicine prescriptions，and the total frequency of drug use was 181 times.There were 7 kinds of traditional Chinese medicine with frequency ≥6：Chuanxiong，borneol，Angelica Dahurica，asarum，notopterygium root，mint，and prepared polygala.The most popular drugs were antipyretic，invigorating blood circulation and eliminating stasis，awaking，interior-warming.The most popular properties and flavor were pungent-warm，and the main channels were lung.The analysis of association rules showed

there were 5 groups of association drugs，with Chuanxiong as the last term，and with Angelica dahurica，borneol，and asarum.Cluster analysis of core drugs could be divided into two categories.Conclusion：Through data mining the medication rules of nasal therapy for the treatment of migraine attacks，it will provide ideas for clinical medication and new drug research and development.

Keywords    acute phase of migraine; nasal therapy; correlation rules; cluster analysis; prescription regularity

基金项目  国家科技重大专项项目（No.2017ZX09304019）

作者单位  1.北京中医药大学第一临床学院（北京 101399）；2.北京中医药大学东直门医院（北京 100007）

通讯作者  曹克刚，E-mail：kgdoctor@sina.com

引用信息  安玉秋，曹克刚.鼻疗法治疗偏头痛发作期的用药规律研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：244-249.

偏头痛是指反复或周期性发作的一侧或双侧搏动性头痛，常伴恶心、呕吐，为临床常见的特发性头痛［1］。研究表明全球人口中大约5%的男性和15%～17%的女性遭受偏头痛发作［2］，而且该病具有高致残率，目前是世界第二大残疾原因［3］，严重影响社会、经济的发展，对个人、家庭带来巨大的负担。快速缓解疼痛并持续镇痛是偏头痛发作期治疗的主要目的，目前的一线用药包括非特异性药物如非甾体抗炎镇痛药和特异性药物如曲麦坦类，这些药物虽能够有效缓解偏头痛的急性发作，但复发率较高［4］。中医外治法在偏头痛发作期治疗中日益广泛应用［5］，包括中药外用、针刺、艾灸、推拿等治法，中药外用则主要以鼻疗法为主［6］。鼻疗法最早可见于《五十二病方》《黄帝内经》，该法不仅可用于鼻塞、呃逆、呕吐等慢性病症，而且应用于各科急症，如皂角搐鼻法治疗小儿卒死、半夏末频搐鼻治疗盘肠生、乳香和麝香塞鼻治疗雷头风等［7］。鼻疗法以操作简单、起效迅速、依从性强等优点在偏头痛发作期治疗中发挥重要作用，本研究通过对鼻疗法治疗偏头痛发作期的临床研究文献进行数据挖掘，分析其处方用药、组方规律，以期为临床使用鼻疗法治疗本病提供参考。

1  资料与方法

1.1  文献来源

本研究所有文献均来源于中国知网（CNKI）、万方医学网、维普中文科技期刊数据库（VIP），检索方法是主题词和自由词结合，检索词包括“偏头痛、偏头风、首风、头风、发作期、鼻疗法、纳鼻法、塞鼻、滴鼻”等，时间范围设置为自建库至2022年9月1日，在所得检索结果中按照纳入、排除标准进行筛选，最终得出符合标准的中药处方38篇。

1.2  纳入标准  1）偏头痛诊断标准：符合国际头痛协会制定的《国际头痛学会国际头痛分类第三版》（ICHD-Ⅲ）［1］。2）纳入文献标准：以鼻疗法（具体形式不限）为主要手段治疗偏头痛发作期的临床研究；文献研究对象均明确诊断为偏头痛发作期，并在治疗后取得较好的治疗效果；文献中必须包括具体的中药处方。

1.3  排除标准

1）临床未明确诊断为偏头痛或为偏头痛缓解期。2）主要治疗措施不相关（如药物、针灸、推拿等）；3）仅提到处方名称而无具体药物、治法，或单味药物的临床机制研究；4）综述、系统评价、动物实验类文献；5）重复发表的文献。

1.4  数据规范化

中药名称按照《中药学》［8］、《中华人民共和国药典》［9］进行规范化处理，如“麦门冬”统一为“麦冬”，“炙远志”统一为“制远志”，“薄荷叶”统一为“薄荷”等。

1.5  数据录入与统计学处理

通过Excel 2019建立鼻疗法治疗偏头痛发作期方剂数据库，由两人双机独立录入数据，相异率控制在9%以下。将数据导入IBM SPSS Statistics 25.0数据库，统计学分析采用IBM SPSS Statistics 25.0统计软件对中医处方及中药的频数、频率、药性、药味、归经进行统计。利用SPSS 23.0、IBM SPSS Modeler 18.0进行中医处方药物关联、系统聚类规则分析。

2  结  果

共纳入文献38篇，提取中药处方38首，包含中药32味，总使用频次181次。

2.1  纳入文献年份

对纳入的38篇文献发表年份进行统计，以了解发文趋势，纳入文献发表年份见表1。

2.2  病例数

对本研究纳入的38篇文献中病例数进行统计，以了解文献代表性，纳入文献研究病例数见表2。

2.3  用药方式

对纳入的38篇文献中用药方式进行统计，以了解具体用药方法，鼻疗法具体用药方式见表3。

2.4  药物频次

对鼻疗法治疗偏头痛的38篇文献中药物频次进行统计，有7味中药使用频次≥6次，依次是川芎、冰片、白芷、细辛、羌活、薄荷、制远志，详见表4。

2.5  药物功效

对鼻疗法治疗偏头痛的38篇文献中药物的功效进行分类，共13类，再对13类药物使用频次进行统计，排前4位的分别是解表药、活血化瘀药、开窍药、温里药，详见表5。

2.6  药物药性、药味及归经

对鼻疗法治疗偏头痛的38篇文献中药物的药性、药味和归经进行统计，药性以温性最多见，其次是凉性，详见图1；药味以辛味最多见，其次是辛＋苦味，详见图2；药物归经以肺经最多见，其次是肝经、心经、脾经、胃经、胆经、肾经，详见图3。

2.7  药物关联规则

使用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法，设置最低条件支持度为10，最小规则置信度为80%，最大前项数为2，按支持度、置信度百分比数值大小分别排序，见表6、表7。其中支持度是指前后2项中药在所有处方中同时出现的概率，置信度是指在前项中药出现的前提下，后项中药在处方中出现的概率。将高频中药导入IBM SPSS Modeler 18.0中，设置显示的最大链接数为25，弱链接上限为3，得到数据可视化图谱。详见图4。

2.8  核心药物聚类分析

运用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频中药进行聚类分析，聚类方式选择“系统聚类”，聚类方法选择“组间链接”，区间选择“皮尔逊相关性”，获得两类聚类组合，生成谱系图。详见图5。

3  讨  论

鼻疗法作为中医外治法之一，是指利用药物（如丸、散、膏、锭、吸入剂等）或刺激（如针灸、点按等）作用于鼻腔，来治疗临床疾病的方法［10］。鼻疗法治疗头痛在中医古书中早有记载，如东汉时期《伤寒杂病论》中“湿家病，身上疼痛，发热，面黄而喘，头痛鼻塞而烦，其脉大……内药鼻中则愈”，其塞鼻方包括细辛、麻黄、皂荚和蒲灰4味药物，主要治疗寒湿头痛；南北朝时期，《雷公炮炙论》中记载“脑痛欲亡，鼻投硝末，头痛者，以硝石作末，内鼻中，立止”，指出了鼻疗法在头痛急性发作期的疗效显著；明清时期鼻疗法得到发展，如《本草纲目》中记载数百首鼻疗方，其中包括治疗偏头风病，如“至灵散，用雄黄、细辛等分为末，每以一字吹鼻”“吹奶作痛，贝母末吹鼻中，大效”［11］；清代程鹏程所著《急救广生集》中记载用鲜萝卜汁加冰片、薄荷少许治疗偏头痛；外治大家吴尚先所著《理瀹骈文》中记载鼻疗法辨证治疗多种头痛，如受暑头痛可用蒜泥塞鼻出泪或嗅皂荚取涕，风热头痛用薄荷、郁金、白芷、石膏等塞鼻，湿气头痛可用瓜蒂沫、松萝茶蓄鼻取黄水法，血虚头痛可用当归、川芎、连翘、熟地煎汤，置壶中吸其气法［12］。

中药鼻疗法基于“鼻通于脑”“鼻孔为肺之窍，其气上通于脑”等机制，在治疗偏头痛发作期方面有充分的理论基础，是偏头痛发作期即时止痛的常用方法之一。现通过数据挖掘方法研究鼻疗法治疗偏头痛发作期的用药规律，旨在找出常用药物、治法来分析其治疗偏头痛发作期的临床特点，以期进一步推广应用。

3.1  纳入文献基本情况

表1显示，文献发表年份跨度自1995—2022年，发文量最高的年份为2001—2005年，可以看出，前期已有研究证实鼻疗法在治疗偏头痛发作期方面有较好疗效［13-15］，但目前相关文献报道较少，具有进一步深入研究的价值。表2显示，文献研究中的病例数在16～480例，主要集中在50～100例，可以看出，鼻疗法治疗偏头痛发作期仍缺乏大样本、多中心的临床研究。表3显示，在具体治疗方法上以塞鼻法最为多见，其次是滴鼻法，可以看出，在众多鼻疗法中塞鼻法、滴鼻法、吸鼻法操作简单、安全有效、易于接受，在临床上较多应用。

3.2  药物频次、性味、归经

鼻疗法治疗偏头痛发作期的高频中药大致可分为4类：1）风药，是指味辛甘、性升浮、质轻薄，具有疏散外风或平息内风的一类中药［16］，如白芷、羌活、薄荷、全蝎等。“风药”一词明确提出于《脾胃论》，而《兰室秘藏·头痛论》也指出：“凡头痛皆以风药治之者……高巅之上，唯风可到，故味之薄者，阴中之阳，乃自地升天者也。”风邪是偏头痛的首要病因，其中外感风邪是发作期最常见的诱因，即《素问·风论篇》曰：“风气循风府而上，则为脑风”，故祛外风在偏头痛发作期治疗中起着重要作用。2）活血化瘀药，如川芎、乳香、没药等。疼痛的中医病机无非“不通则痛”“不荣则痛”两种，而偏头痛急性发作期常以标实为主，气滞血瘀常常是其最主要的病机［17］。现代药理学研究发现活血化瘀药兼有明显的止痛、镇静作用［18］，可以快速缓解疼痛，用于偏头痛发作期即刻止痛。3）引经药，如川芎、白芷、细辛等。无论外感、内伤，除辨证论治之外，恰当地运用引经药在减轻头痛上往往取得满意的疗效。李杲所提出的“头痛引经药”已被临床广泛应用，即“头痛需用川芎，如不愈者各加引经药。太阳川芎，阳明白芷，太阴苍术，少阴细辛，厥阴吴茱萸。”4）开窍药，如冰片、麝香等。通窍药可分为通耳窍药、通鼻窍药、通目窍药等［19］，其中冰片、麝香等走窜力强，能通诸窍，尤善通脑窍。

鼻疗法治疗偏头痛发作期的中药以辛温为主，其次是苦寒。辛而易透，温而能行，通于肺经，鼻为肺之窍。故辛温药经鼻腔给药，可使药物直达病位并快速起效，另外有研究发现辛温药具有较好的止痛效果［20］。苦寒药物的应用主要是制约辛温太过，使得全方温而不燥，寒热并用，阴阳协调。药物归经中以肺经、肝经多见，这与偏头痛外感重在祛风、内伤重在治肝的治法相一致［21］。

3.3  中药关联

本研究共得到置信度为100%的关联规则28项，如药对白芷-制远志、川芎-制远志、细辛-全蝎、川芎-乳香，药物组合冰片-制远志-白芷、川芎-制远志-白芷、冰片-制远志-川芎等。若按照支持度排序，则川芎-冰片的支持度最高，其次是川芎-白芷、川芎-细辛、川芎-白芷-冰片等。

关联规则中以川芎搭配其他药物的组合最为常见，这与古代医家治疗头痛思路不谋而合。川芎出自《汤液本草》，性辛、温，入肝、胆经，是治疗各类头痛的要药。《本经》中记载“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子”，指出川芎治疗外感头痛；《医学启源》中记载“补血，治血虚头痛”，即川芎治疗内伤头痛之虚证；金元四大家中李东垣、刘完素均善用川芎治疗头痛，如刘完素的大川芎丸、川芎神功散等方被认为是偏头痛药方；宋代《太平惠民和剂局方》中治疗外感偏头痛的川芎茶调散以川芎为君药，治以疏风行血止痛；元代《玉瑶元方》中记载的天麻丸用大量的川芎来治疗头晕、嗜睡和偏头痛。以上均证实川芎为“诸经头痛之要药”，善治各种头痛。现代药理学研究发现川芎可用于中枢神经、心血管等系统，川芎生物碱可以通过调节5-羟色胺1B（5-HT1B）受体、钙通道［22］，从而发挥防治偏头痛的作用。

鼻疗法中川芎与不同药物的组合也体现了辨证、辨经论治的思想，这与头痛内治法殊途同归。头为诸阳之会，《冷庐医话》载：“头痛属太阳者，自脑后上至巅顶，其痛连项；属阳明者，上连目珠，痛在额前；属少阳者，上至两角，痛在头角……厥阴之脉，会于巅顶，故头痛在巅顶”，如川芎-白芷多用于阳明头痛，川芎-羌活多用于太阳头痛，川芎-细辛多用于少阴头痛。临床研究发现通过经络辨证法利用塞鼻给药法治疗偏头痛急性发作期有显著疗效，并可有效减轻伴随症状［23］。鼻疗法辨证、辨经用药体现了外治之药即内治之药，外治之理亦内治之理，即内外治异法同理，共同基于中医整体观念、辨证论治的特点。

冰片与其他药物均有搭配使用，是鼻疗法的特殊所在。冰片又称龙脑，具有开窍醒神、清热止痛之功，《本草衍义》：“独行则势弱，佐使则有功”，所以常作为“药引”。冰片可以双向调节血脑屏障，从而对脑组织起到保护作用，而且通过鼻内给药的方式，冰片可以绕过血脑屏障直接作用于脑组织，从而促进其他药物的吸收，提高药物的生物利用度［24］。

3.4  中药聚类

聚一类药物包括乳香、没药、薄荷、麝香、全蝎、细辛、辛夷，功效以芳香开窍为主。彭雅等［25］认为塞鼻法中药物在鼻腔的作用时间比较长，多选用芳香开窍类药物引药上行头目，擅长治疗风邪外袭引起的偏头痛。塞鼻法主要作用机制为药物通过黏膜上皮通路进入细胞间液，然后经嗅神经束周围间隙进入脑脊液发挥作用［26］，而研究证明芳香开窍药不仅可透过血脑屏障，并且对血脑屏障通透性具有双向调控作用［27］，是塞鼻法常用的药物种类。聚二类药物包括白芷、制远志、羌活、钩藤、川芎、冰片，功效以息风止痛为主，擅长治疗内伤偏头痛。其中川芎为各经头痛的要药，白芷为治阳明经头痛的引经药，羌活为太阳经头痛的常用药，钩藤善治厥阴经头痛，体现辨证、辨经论治的特点。

4  小  结

综上所述，川芎、冰片、白芷、细辛既是用药频次排前4位的药物，也是关联规则中支持度和置信度较高的药物组合中的药物，构成了鼻疗法治疗偏头痛发作期的基本药物组合，其中川芎为组方配伍的核心中药。本研究初步总结了鼻疗法治疗偏头痛发作期的用药规律，一定程度上可以指导临床用药及新药研发。然而目前仍缺乏大样本、高质量的临床研究，上述结论仍需进一步验证。

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（收稿日期：2022-11-09）

（本文编辑王丽）