基于数据挖掘分析阙华发教授治疗甲状腺乳头状癌术后组方用药规律*

马凯雯 阙华发

甲状腺癌(Thyroid cancer,TC)是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤,也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。根据病理类型可分为未分化型甲状腺癌(Undifferentiated thyroid carcinoma,UTC)和分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid cancer,DTC),DTC包括甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)、甲状腺滤泡癌(Follicular thyroid carcinoma,FTC)和嗜酸细胞癌(Hürthle cell carcinoma,HCC)。近年来,全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速,2020年国际癌症研究机构统计全球185个国家的癌症发病率,其中TC排第11位[1]。中国的TC新发病率也表现出相同的上升趋势[2]。TC的治疗以外科治疗为主,根据病理类型的不同,术后辅以内分泌治疗等。TC属中医学“癥瘕、瘿病”范畴。中医在治疗TC方面,配合手术、内分泌治疗,在提高体力、改善疲劳、增加食欲、减轻术后不良反应、抑制肿瘤复发等方面起到辅助治疗及终末期支持治疗作用,对于提高患者生活质量及后续治疗意义重大[3]。

阙华发教授,海派中医顾氏外科第五代传人,上海市卫生系统优秀学科带头人及上海市中医药领军人才,2020年荣获“上海医疗工匠”称号,师承于顾氏外科名家陆德铭、唐汉钧教授,从事中医外科30余年,在继承发展顾氏外科学术思想及经验的基础上,对于甲状腺癌的诊疗有独到见解。现运用中医传承辅助平台(V 2.5)通过数据挖掘总结阙教授治疗PTC术后组方用药规律,为临床工作者提供诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年5月—2022年3月于上海中医药大学附属龙华医院中医外科采用中医药诊治的PTC术后患者。

1.2 诊断标准中医诊断参照《中医外科学》[4];西医诊断参照《甲状腺癌诊疗规范(2018年版)》[5]:术后病理诊断为甲状腺乳头状癌或者甲状腺乳头状微癌。

1.3 纳入标准①符合上述诊断标准;②年龄18～85周岁(包括18岁及85岁),男女不限,种族不限;③处方用药信息记录准确完整;④知情并同意参加本次研究。

1.4 排除标准①孕妇或哺乳期妇女;②合并有严重的心脑血管或肝、肾、造血系统等原发性疾病;③处于急性感染期;④患有精神疾病,无法配合研究。

1.5 研究方法

1.5.1 处方录入记录全部处方用药情况,将处方用药录入中医传承辅助平台(V 2.5),建立阙教授治疗PTC术后患者的数据库。参照《中华人民共和国药典》[6]对所有处方中的中药名称进行统一规范,录入资料包括患者中医证型、处方用药及药物具体剂量等。

1.5.2 数据挖掘采用中医传承辅助平台(V 2.5)对处方用药信息进行用药频次分析、基于关联规则的组方规律分析、基于熵聚类的方剂组方规律分析等。

2 结果

2.1 整体用药频次分析通过对244张治疗PTC术后患者处方的统计分析,其中共涉及中药272味,总频次5728次,药物频次>80次的药物共19味,其中莪术用药次数最多,为203次,频率3.54%,其次为茯苓(187次,3.26%)、清半夏(159次,2.78%)、炙甘草(150次,2.62%)、黄芪(142次,2.48%)、薏苡仁(129次,2.25%)、麸炒白术(125次,2.18%)。见表1。

表1 药物频次统计(频次>80)

2.2 用药四气 五味 归经统计根据用药的四气分布统计,温性药物应用最多(2009次,41.3%),寒性药次之(1271次,26.1%),平性药物居中(1202次,24.7%)。见表2。根据用药的五味统计,应用最多的是甘味药(2733次,36.7%),之后依次是苦味药(2138次,28.7%)、辛味药(1696次,22.8%)。见表3。根据用药的归经分布统计,归脾经的药物最多(2349次,19.0%),肝经次之(2053次,16.6%),其后为肺经(1966,15.9%)、胃经(1813,14.6%)、心经(1425,11.5%)。见表4。

表2 用药四气分布统计

表3 用药五味分布统计

表4 用药归经分布统计

2.3 基于关联规则的组方规律分析应用关联规则挖掘方法,将支持度个数设为100,置信度设为0.9,分析所得出现频次>100次的药物组合,共25组。见表5。

表5 药物组合频次统计(支持度100,置信度0.9)

根据传承软件所提供的数据分析功能,采用Apriori算法,计算出药物组合关联规则,并进行定量描述,以“→”左边代表药物A,右边代表药材B,置信度表达的是A药材出现时,B药材亦出现的概率,最终得出16组药组,并以网络展示图的形式表现药物间相互关系。见表6,图1。

图1 药物关联规则网络展示(支持度100,置信度0.9)

表6 药物组合关联规则统计(支持度100,置信度0.9)

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律分析运用中医传承辅助平台上的“新方分析”,将相关度设置为6,惩罚度设置为2,基于复杂系统熵聚类分析方法,会演化出3～4味药的核心组合。见表7。通过无监督的熵层次聚类算法,在以上核心组合提取的基础上,得到与已有方剂不同的新处方。见表8,图2。

图2 新方药物的网络指示

表7 药物核心组合

表8 提取的新处方

3 讨论

3.1 用药频次及组方规则分析《医宗必读》[7]云:“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”。PTC术后患者多因大病、久病而致脏腑功能失调、气血亏虚,体虚正气不足则会致使残余邪毒留恋[8]。《景岳全书》谓:“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病,盖脾虚则中焦不运,肾虚则下焦不化,正气不行,则邪滞得以居之”[9]。故在中医药治疗上应注重益气健脾以固后天之本,补肾以助先天之精气,调和机体脏腑,再以化痰散结、清热解毒的药物祛除体内余毒。

从用药频次统计来看,使用频率最高的药物可分为散结类、补益类、利水类、清热解毒类、理气类、活血类等。在药物归经的分布上可以看到归属脾、肝经的药物最多,体现了从脾论治TC的思想。甲状腺为肝经循行之处,故多用肝经之药。补益药多性温、味甘,散结药多性寒、味苦,故这些性味的药物使用较多。使用频率较高的健脾补气药有黄芪、炙甘草、麸炒白术、党参、白术;补肾益精则有淫羊藿、灵芝。其性味以温甘、平甘为主。甘草有调和诸药之功,而用于TC术后患者时多用炙甘草,因其补脾益气功效更强。气虚日久,则推动无力,水液停滞,故多佐以利水健脾药:茯苓、薏苡仁。益气健脾利水同时亦稍佐以柴胡、陈皮等理气之品,补气兼顾理气,促使脏腑和畅,气机调顺。TC术后毒邪已去之大半,但因术后体虚,仍有部分余毒残留,需兼顾散结清解余毒,则多使用白花蛇舌草、藤梨根。散结类药物又可细分为破血消癥药:莪术;化痰散结药:清半夏、浙贝母、制天南星。现代研究表明,莪术具有抗肿瘤作用,其机制是通过改善炎性微环境,调节机体免疫,抑制细胞外基质降解、改善血液循环和抗肿瘤新生血管的生成等干预机制,作用于肿瘤微环境,以抑制肿瘤进展,或诱导肿瘤细胞凋亡[10]。藤梨根可以从抑制癌细胞增殖、激发细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制转移以及抗血管生成等方面发挥抗癌作用[11]。白花蛇舌草中含有蒽醌类、黄酮类、萜类及甾体类的化合物,其中某些成分具有抗癌作用,主要通过抗氧化、调控相关信号通路、调节机体免疫功能、抑制肿瘤组织血管及淋巴管生成、诱导肿瘤细胞凋亡等途径发挥对肿瘤细胞的抑制作用[12]。

在临床诊治中,阙教授发现气血两虚证患者较多,常用黄芪、白术、麸炒白术等健脾益气之品,党参补脾养血,同时佐以淫羊藿、灵芝补肾之品。痰瘀互结证也是常见的证型,常用药物为清半夏、浙贝母、制天南星等化痰之品以及莪术、丹参活血祛瘀之品。在用药频次上,破血消癥的莪术使用频次最高,其他散结类、清热解毒类药物使用频率也居于高位,说明阙教授在治疗PTC术后患者时十分注重祛除余邪,故散结类、解毒类药物在PTC术后的中医药治疗方面有较为广泛的应用。而根据正邪盛衰,用药侧重也应不同,气血两虚证多侧重补虚以扶正气,痰瘀互结证则多侧重化痰祛瘀以除余邪。“世之长子攻伐者,邪气未退而真气已恭然矣;长于补养者,或致气道壅塞,为祸不少”[13]。虽因证型不同处方用药各有侧重,但切不可扶正、祛邪只行其一,祛邪与扶正相辅相成才能获得更好疗效。

药物频次高于100的药对组合使用频次较高的前5组中,莪术-茯苓频次最高,二药同归脾经,两药合用,在破血消癥的基础上辅以健脾利水渗湿,扶正祛邪兼顾;清半夏-莪术次之,共奏散结之效;频次较高的依次是炙甘草-莪术、炙甘草-茯苓、清半夏-茯苓。可见莪术、清半夏、茯苓、炙甘草四味药之间相互组合的使用频率较高,莪术、清半夏活血化痰散结,功在祛邪;茯苓、炙甘草健脾益气补虚,功在扶正。这体现了在PTC术后患者的治疗中扶正与祛邪并用的思想。从表6置信度>0.9的药物组合关联中可看出,药组大多指向莪术、茯苓,说明此两味药在治疗中的重要性。

3.2 新方的组方规则分析传承软件所使用的复杂系统熵聚类分析法本质在于进行探索性分析,因此所得到的新方结果往往能对潜藏规则进行有效挖掘。新方1:薤白、麦冬、太子参、煅牡蛎,用于气虚兼阴虚的术后患者。太子参补气生津;麦冬养阴生津、清心除烦;煅牡蛎平肝潜阳、收敛固涩,改善阴虚火旺的症状,又有软坚散结解余毒之功;薤白辛开行滞、苦泄痰浊。新方2:连翘、神曲、枳壳、山楂、山慈菇,可用于胃纳欠佳的气虚患者。神曲、山楂消食健脾合中、改善胃纳不佳;枳壳理气宽中行滞消胀,调畅气机,气机通畅则利于脾气健运;山楂亦有活血散瘀之效;山慈菇清热解毒散结抗肿瘤;连翘有清热解毒透邪散结之功,善散上焦之邪。山慈菇、连翘,一里一表,共驱余毒。新方3:党参、黄芪、藤梨根、蛇六谷,可广泛应用于术后气血两虚患者。党参、黄芪皆入肺、脾两经,健脾益气,益卫固表;党参气血双补;藤梨根、蛇六谷清热解毒散结抗肿瘤。3张新方对应PTC术后气虚兼有不同证候的患者,但总体而言不离扶正祛邪并行的宗旨,也在一定程度上帮助拓宽临床治疗思路。清代医家冯兆张主张:“正强邪盛者,亟祛邪以保正;正弱邪强者,亟保正以御邪”[14]。在临床应用中应当根据实际病情、患者的正虚与邪盛之比,调整扶正与驱邪的比例,以达到扶正不留邪,祛邪不伤正的目的。

4 结语

本研究使用中医传承辅助平台(V 2.5),对阙教授治疗PTC术后患者的组方用药规律进行数据挖掘,其遣方思路对PTC术后患者的中医药治疗具有参考价值,期望能为临床工作者拓宽诊疗思路,提升临床疗效。