NLR和NSE对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后的影响

史 丽,吴小燕,钟健强,余 亮,郭建军

(广州医科大学附属第四医院,广东 广州 511300)

急性缺血性脑卒中(AIS)患者发病4.5 h以内,静脉溶栓治疗依然是首选的治疗方法,然而仍有部分患者遗留较严重的残疾,不仅极大的降低生活质量,还会带来严重的家庭和社会经济负担。静脉溶栓后的出血转化也是导致AIS预后不良的重要因素[1-2]。已经有研究发现,脑梗死发展机制与炎性反应密切相关。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)作为临床较易获得的新型生物标志物,可以预测卒中的不良预后[3]。神经元损伤的特异性生物学标志物-血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)可反映神经系统损伤的程度,在AIS患者血液标本中出现浓度升高并与脑梗死严重程度相关[4-5]。本文旨在探讨联合多种无创生物标志物来预测AIS患者溶栓预后情况分析。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2019年8月～2021年4月广州医科大学附属第四医院静脉溶栓(rt-PA)治疗急性缺血性脑卒中患者。纳入标准:①《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》制定的诊断标准确诊为AIS且符合静脉溶栓指征;②入组前均签署知情同意书。排除标准:①《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》制定的静脉溶栓禁忌证;②溶栓前有感染病史;③既往有恶性肿瘤、血液病、风湿病及免疫系统疾病;④TOAST分型中排除其他原因及不明原因脑卒中。患者资料双人录入EpiData3.1系统。

1.2方法:入选患者均给予rt-PA(阿替普酶,勃林格殷格翰,20 mg/支,生产批号:102302)进行溶栓治疗,剂量0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)。记录患者一般资料和临床资料,溶栓前和溶栓后24 h内行血常规检查,收集白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(GRAN)和淋巴细胞计数(LYMPH),计数NLR值,溶栓后24 h内行NSE检查,同时收集相关生化检查。同时进行规范二级预防管理,控制危险因素,溶栓后90 d根据改良Rankin量表(mRS)评分,分为预后不良组(3～6分)和预后良好组(0～2分)。

1.3统计学方法:应用SPSS25.0统计软件,通过统计描述、χ2检验、t检验、U检验、Kruskal-Wallis检验对患者的基础资料和相关指标进行对比分析;同时对影响患者静脉溶栓预后的相关危险因素采用二元Logistic回归分析。

2 结果

2.1一般资料:本研究入组患者128例,其中男91例,女37例,平均(66.0±10.3)岁,其中合并糖尿病33例(25.8%),高血压病103例(80.5%),心房颤动23例(18.0%),冠心病20例(15.6%)。根据TOAST分型进行分组:大动脉粥样硬化型(LAA)60例(46.8%),心源性栓塞型(CE)27例(21.1%),小动脉闭塞型组(SAO)41例(32.1%)。90 d随访mRS评分,预后良好组89例(69.5%),预后不良组39例(30.5%)。

2.2溶栓前后两组患者白细胞计数(WBC)、中性粒细胞(GRAN)和淋巴细胞(LYMPH)计数及NLR水平的变化:通过对比溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平发现,溶栓前两组WBC、GRAN和LYMPH及NLR差异无统计学意义(P>0.05),溶栓后预后不良组WBC(Z=2.214,P=0.029),GRAN(Z=2.977,P=0.003)及NLR(Z=3.771,P<0.05)水平高于预后良好组,而LYMPH(Z=-2.618,P=0.010)低于预后良好组,且差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的变化(M,IQR)

2.3TOAST分型三组溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的变化:根据TOAST分型,LAA 60例,CE 27例,SAO 41例。通过Kruskal-Wallis检验发现三组在溶栓前WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平差异无统计学意义(P>0.05);溶栓后三组患者在LYMPH及NLR水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 溶栓前后三组WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的变化(M,IQR)

表3 影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓90 d预后不良单因素分析(M,IQR)

2.4影响静脉溶栓患者预后不良因素分析:入选患者溶栓后90 d进行电话或门诊随访,通过单因素分析,发现预后不良与年龄、空腹血糖、尿酸、NSE、溶栓后WBC、GRAN和LYMPH、NLR和溶栓后出血转化相关(P<0.05)。与性别、溶栓前用药情况、合并高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动病史及溶栓时血压、纤维蛋白原、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平差异无统计学意义(P>0.05),见表1、3。将有统计学差异的相关因素进行二分类多因素Logistic回归分析发现,溶栓后NLR升高[OR95%CI=(0.667,0.931)]、NSE升高[OR95%CI=(0.889,0.999)]、空腹血糖[OR95%CI=(0.666,0.992)]、溶栓后出血转化[OR95%CI=(0.055,0.886)]是急性缺血性脑卒中溶栓预后不良的相关危险因素。见表4。

表4 急性缺血性卒中静脉溶栓预后不良因素Logistic回归分析

3 讨论

炎性反应可发生在急性脑梗死的各个阶段,在继发性脑损伤中发挥着重要作用[5]。GRAN及NLR水平升高是导致AIS患者不良预后的重要预测指标,可作为短期预后不良的独立危险因素[6]。目前机制不明确,脑梗死早期,随着血-脑屏障破坏,外周血中WBC渗入缺血脑组织区域,GRAN在微血管网中造成堵塞,同时释放一系列炎性因子导致继发性脑损伤[7]。国内Liu等[8]研究者发现NEU和NLR升高与溶栓后90 d预后不良有线性关系。Shi等[8-9]发现溶栓治疗后 24 hGRAN的升高而非入院时的GRAN数值预测了脑卒中预后风险,同样分析NLR也得到了同样的结果。Kim等[10]发现72 h内发病的急性脑卒中患者,淋巴细胞的升高与3个月不良预后有关系;在溶栓患者中发现溶栓后24 hLYMPH升高与死亡或重大残疾风险呈显著负相关,淋巴细胞可能在炎性反应早期发挥神经保护作用,然而对于LYMPH能否作为溶栓长期预后的预测指标仍需进一步验证[10-12]。本文研究同样证实了,静脉溶栓后NLR升高是脑梗死患者预后不良的危险因素。淋巴细胞降低发挥神经保护作用,这与Kim等[10]研究结果一致。淋巴细胞中B细胞对大脑中动脉闭塞脑梗死造成的脑损伤中具有神经保护作用,而T细胞具有消极作用[13]。NLR作为两者的比值,可以更好反映急性脑梗死后炎性反应严重程度。NLR水平与颈动脉斑块稳定性、颈动脉狭窄程度和数量呈正相关,是颈动脉狭窄独立预测因子[14]。LAA所致AIS患者NLR高水平与早期功能恶化相关[15],高NLR可预测大面积脑梗死脑水肿发生风险[16]。

神经系统受损的特异性标志酶-NSE,在脑组织细胞中的活性较高,神经系统损伤后表现为异常升高。国内外研究显示,NSE升高提示预后不良有一定相关性[17]。

本研究发现,通过对预后不良因素进行Logistic回归分析发现,空腹血糖、溶栓后发生出血转化、溶栓后NLR升高、NSE升高是静脉溶栓后预后不良独立危险因素。静脉溶栓后发生出血转化是导致AIS预后不良的重要因素[1-3]。一些研究指出NLR在溶栓后动态变化,溶栓后12～18 h及溶栓后3～6 h NLR与3个月预后不良独立相关,且是出血转化的独立预测因子[4,18]。

目前,关于NLR的采血时间和最佳截断值的确定尚存在争议。GRAN及淋巴细胞参与脑梗死急性期体液及细胞免疫反应,对于急性期的数值变化存在较高的指导意义。本研究还有很多不足之处,研究样本量较少,没有对NLR数值进行分层分析,需要扩大样本来分析NLR临界值,比值可以代表GRAN及淋巴细胞的动态变化,从而得到更好的预测价值。