依非韦伦、奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦方案对艾滋病病毒/艾滋病病人血脂代谢的长期影响

2024-04-24祁明雪苏一帆陈晨钟明丽魏洪霞

安徽医药 2024年5期

祁明雪，苏一帆，陈晨，钟明丽，魏洪霞

作者单位：1南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）感染科，江苏南京 211103；

2南京医科大学公共卫生学院，江苏南京211166

近年研究显示，艾滋病病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）病人（简称HIV/AIDS 病人）死于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的比例逐年上升［1-2］。据统计，到2030年，78%的HIV/AIDS 病人将被诊断患有CVD［3］。HIV/AIDS 病人患CVD 的风险是正常人群的2.16 倍［4］，导致风险增加除HIV 感染本身［5-6］、传统的CVD 危险因素［7-8］外，还与长期暴露于抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）相关的脂质水平异常有关［9］，不同药物类别对血脂影响不同。目前，我国临床免费ART 方案主要有一线方案齐多夫定（AZT）/替诺福韦（TDF）+拉米夫定（3TC）+奈韦拉平（NVP）和AZT/TDF+3TC+依非韦伦（EFV），以及二线方案AZT/TDF+3TC+洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）等。因此，研究启动基于EFV、NVP或LPV/r 方案对HIV/AIDS 病人血脂代谢的长期影响，对HIV/AIDS病人合并CVD的预防至关重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究是从2013 年3 月至2021 年12 月在南京市第二医院就诊随访的HIV/AIDS 病人中开展的一项回顾性队列研究。研究纳入符合以下标准的研究对象：（1）年龄 ≥18岁；（2）在2013年3月至2018 年12 月启动以下任意一种方案：①初治方案为3TC+TDF/AZT+EFV 或NVP；②因任何原因转换为二线方案3TC+TDF/AZT+LPV/r；③接受持续ART 至少12 个月，且至少有2 次的血脂随访检测数据。治疗前正接受降脂治疗，缺失基线脂质数据则被排除在外。病人出现改变治疗方案、服用降脂药、失访、死亡或随访至2021 年12 月中的任意一种则研究终止。LPV/r组从2015年开始入组的病人占89（93.7%）例，故最长随访72 月。本研究获南京市第二医院医院伦理委员会批准（2022-LS-ky005），病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 数据收集收集纳入病人的基线资料，包括人口学和临床特征以及实验室结果。收集的基线人口学和临床特征，包括年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、传播途径、婚姻状况、高血压、糖尿病、梅毒、乙肝（hepatitis B virus，HBV）、丙肝（hepatitis C virus，HCV）以及降脂药使用情况。实验室结果为基线及随访期间的血脂和空腹血糖水平，包括三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）以及TC/HDL-C。

1.3 诊断标准HIV 感染的诊断依据中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组、中国疾病预防控制中心［10］发布的《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》诊断标准。血脂异常根据国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗小组（ATP）Ⅲ指南［11］：病人满足血脂TC≥5.2 mmol/L，或TG≥1.7 mmol/L，或LDL-C≥3.37 mmol/L，或HDL-C＜1.04 mmol/L，或TC/HDL-C＞5.0，上述指标中的任意一项即视为血脂异常。高血糖的诊断参考《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［12］：FPG≥6.0 mmol/L为高血糖。BMI≥28.0 kg/m2为肥胖，24.0～＜28.0 kg/m2为超重，18.5～＜24.0 kg/m2为正常，＜18.5 kg/m2为瘦［13］。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，研究收集的定量资料正态数据以±s表示，非正态数据以中位数（第25、第75 百分位数），即M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；定性资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。由于多次重复测量血脂，采用广义估计方程（GEE）模型评估血脂水平的变化趋势。因本研究中启动LPV/r 方案的病人均为经治转换，先前ART药物可能会影响研究结果，故而考虑先计算出LPV/r 组病人转换前ART 中位时长，再匹配与ART 中位时长相同的EFV 组病人进行糖脂异常率的趋势分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组方案的基线资料2013 年3 月至2018 年12 月NVP 和EFV 组分别入组117 和1 118 例，其中EFV组有7例缺失基线脂质数据，2例治疗前正接受降脂治疗，EFV 组共纳入1 109 例；启动含LPV/r 方案共109 例，其中初治病人14 例，因任何原因转换为二线方案3TC+TDF/AZT+LPV/r 的病人共95 例，共1 321 例纳入研究。总体来说，病人中位年龄31（25，40）岁，男性1 259例（95.3%），49例（3.7%）病人肥胖，传播途径以同性传播（82.1%）为主，未婚占60.9%。832 例（63.0%）病人基线血脂异常，其中TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG 和TC/HDL-C 异常例数分别为330（25.0%）、135（10.2%）、655（49.6%）、103（7.8%）、193（14.6%）和213（16.1%）。见表1。

表1 基于NVP、EFV及LPV/r方案的三组HIV/AIDS病人的基线资料

表2 在各个时间点下NVP组（n=117）和EFV组（n=1 109）异常HIV/AIDS病人血脂百分率比较/%

表3 在各个时间点下NVP组（n=117）和EFV组（n=1 109）HIV/AIDS病人血脂异常率比较/%

2.2 三组方案各糖脂异常率的变化情况

2.2.1EFV 和NVP 组病人血脂异常率的演变采取趋势χ2检验，NVP 和EFV 组总的血脂异常率（χ2值分别为223.02和46.80，均P＜0.001）随时间增加均呈现线性趋势。TC（χ2值分别为27.11 和131.18，均P＜0.001）、HDL-C（χ2值分别为145.83 和264.02，均P＜0.001）、LDL-C（χ2值分别为76.15 和169.73，均P＜0.001）、FPG（χ2值分别为16.22 和26.10，均P＜0.001）、TC/HDL-C（χ2值分别为15.60 和47.35，均P＜0.001）异常百分率也随时间增加呈线性趋势，而异常TG 百分率仅EFV 组（χ2=41.28，P＜0.001）随时间增加呈现线性趋势。NVP 和EFV 两组仅总的血脂异常率（χ2=27.05，P＜0.001）的趋势变化差异有统计学意义，异常TG（χ2=0.35，P=0.549）、TC（χ2=0.25，P=0.613）、HDL-C（χ2=0.08，P=0.773）、LDL-C（χ2=3.68，P=0.055）、FPG（χ2=0.34，P=0.559）和TC/HDL-C（χ2=1.56，P=0.211）百分率的趋势变化差异无统计学意义。在ART后24～36个月，NVP组的异常TG百分率高于EFV组；在ART 6～12个月和48个月EFV组异常HDL-C百分率高于NVP组（P＜0.05）；NVP组异常FPG百分率在整个随访期间除96月外均低于EFV组。在ART 6 月时EFV 组异常TC/HDL-C 百分率高于NVP组（P＜0.05）。随访期间，NVP组和EFV组服用降脂药病人分别有14（12.0%）和38（3.4%）例，NVP组占比高于EFV组（χ2=19.00，P＜0.001），可能与基于NVP总的血脂异常率高于EFV 组相关（占比为76.1% 比61.0%，χ2=10.18，P=0.001）。见表1～3。2.2.2EFV 和LPV/r 组病人血脂异常率的演变本研究一线方案3TC+TDF/AZT+EFV 纳入1 109 例，二线方案3TC+TDF/AZT+LPV/r 的病人共95 例，计算出LPV/r 组病人转换前ART 中位时长约12 个月；再匹配治疗12个月的EFV 组病人。调整前，基于EFV和LPV/r方案的TG、LDL-C水平以及异常TG 百分率差异有统计学意义（P＜0.01）。倾向评分匹配调整和1∶1 匹配后，两组间基线血脂情况差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 EFV和LPV/r组HIV/AIDS病人基线倾向评分匹配的特征

采取趋势χ2检验，异常TG（χ2值分别为57.81和60.10，均P＜0.001）、HDL-C（χ2值分别为182.17 和189.99，均P＜0.001）、LDL-C（χ2值分别为70.51 和74.86，均P＜0.001）、FPG（χ2值分别为8.85 和22.80，P值为0.003 和P＜0.001）、TC/HDL-C（χ2值分别为39.63 和52.43，均P＜0.001）百分率以及血脂总异常率（χ2值分别为40.60和16.20，均P＜0.001）随时间增加在LPV/r 和EFV 两组均呈现线性趋势，而异常TC百分率仅在LPV/r 组随时间增加呈现线性趋势（χ2=122.05，P＜0.001）。除异常LDL-C（χ2=1.58，P=0.208）百分率和总的血脂异常率（χ2=0.34，P=0.559）外，两组间异常TG（χ2=4.62，P=0.031）、TC（χ2=10.87，P=0.001）、HDL-C（χ2=4.50，P=0.034）、FPG（χ2=13.96，P＜0.001）以及TC/HDL-C（χ2=8.04，P=0.005）百分率在组间的趋势变化差异有统计学意义。见表5，6。

表5 在各个时间点下LPV/r组（n=95）和EFV组（n=95）HIV/AIDS病人异常血脂百分率的比较/%

表6 在各个时间点下LPV/r组（n=95）和EFV组（n=95）HIV/AIDS病人血脂异常率的比较/%

在整个随访期间，LPV/r 组的异常TG、TC 百分率显著高于EFV 组（异常TC 百分率除36～48 个月外）；LPV/r 组的异常FPG 百分率在ART 48～60 个月显著低于EFV 组；LPV/r 组的异常TC/HDL-C 百分率在ART 12～36 个月和72 个月显著高于EFV组；LPV/r组的总的血脂异常率在ART 12～48 个月显著高于EFV 组。与此同时，LPV/r 和EFV 组在随访期间服用降脂药病人分别为23（24.2%）和1（1.1%）例，LPV/r占比也远高于EFV组（χ2= 23.08，P＜0.001）。

3 讨论

随着ART治疗的实施，HIV/AIDS病人的预期寿命得以延长，但与年龄相关的慢性疾病如CVD 患病率却不断升高，日益引起大众关注［14-15］。其中与ART 相关的糖脂代谢异常与CVD 风险增加密切相关，但国内有关HIV/AIDS 病人的CVD 风险数据有限。在这种情况下，使用对脂质不太友好的ART 药物，可能增加CVD 风险。随着ART治疗覆盖面的扩大和HIV/AIDS病人的老龄化，识别并检测危险因素对预防CVD 至关重要。本研究经过随访启动一线EFV 和NVP 以及二线LPV/r 的HIV/AIDS 病人糖脂变化情况，发现相较EFV，NVP 可能与有利的脂质谱相关，但LPV/r可能对血脂危害更大，并且ART 药物使用的持续时间与血脂异常的患病率呈正相关，与既往研究［16-17］一致。

据调查，我国成人血脂异常患病率为40.4%。与一般人群相比，在未启动ART 前的初治HIV 病人或经治转换前的病人血脂异常率可以达到40%～90%［18-19］，本研究显示南京市第二医院未经治疗或经治转换前的病人血脂异常率高达63.0% ，特征表现为是TG 高和HDL-C 低，其次TC/HDL-C 升高也较为常见，与既往研究结果一致［20］。

EFV 和NVP 是我国免费ART 方案中的一线抗HIV 病毒药物选择，属于非核苷反转录酶抑制剂。经过96月随访发现，虽然NVP组基线总的血脂异常率更高（P=0.001），但在ART36 个月后NVP 组总的血脂异常率低于EFV 组（P＞0.05）。因此认为相较EFV，NVP 可能与有利的脂质谱相关。Parienti 等［21］研究发现与继续使用EFV 治疗相比，从EFV 转换成NVP 与LDL-C 水平明显降低有关。但本研究中虽然NVP 组异常LDL-C 百分率低于EFV 组，但差异无统计学意义。

启动免费的一线ART 治疗能够达到病毒抑制的效果，但在治疗过程中，病人可能会因检测到耐药基因、药物毒副反应等选择更换含LPV/r 方案。LPV/r 方案是WHO 首选推荐的二线ART 策略，是一种口服联合配方的利托那韦增强蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI），能使病毒学失败的经治病人达到病毒学抑制并改善免疫状况，但LPV/r 常见有高TG 血症和高TC 血症等副作用。本研究发现LPV/r 组在随访期间TG 异常率和TC 异常率均高于EFV 组，但发现对公认的动脉粥样硬化介质LDL-C异常率的影响差别不大，与Dai 等［16］研究结果一致。既往研究［22］认为二线LPV/r 方案治疗效果良好，但病人发生总的血脂异常率高达92.7%。本研究中转换治疗6 个月后总的血脂异常率达82.8%，而后一直维持在高于80%的水平。

在随访期间，病人首次出现血脂水平异常升高，医生会嘱病人低脂饮食，增加有氧运动，不在药物干预下尝试控制血脂。但若改变生活方式后，血脂水平仍处于异常范围，医生会根据病人具体的血脂异常情况选择合适的降脂药物予以干预，如他汀类、贝特类等药物［23-24］。既往研究［25］显示NVP 相较EFV对血脂影响小，产生的CVD风险更低。但本研究发现在随访期间NVP 组使用降脂药的人数更多（占比为12.0% 和3.4%，P＜0.001），可能与NVP 组总的基线血脂异常率高有关。Bednasz 等［26］的研究发现PI 和EFV 组间降脂药物的使用差异无统计学意义，但与之不同的是，在本研究随访期间LPV/r 和EFV 组方案使用降脂药的人数分别为24（25.3%）和38（3.4%），差异有统计学意义（P＜0.001），从侧面证实LPV/r组对血脂的影响高于EFV组。

与未感染HIV 的个体相比，ART 病人葡萄糖代谢紊乱（GMD）的可能性要高6 倍［27］。Tadesse 等［28］启动基于EFV 和ATV/r 方案的HIV/AIDS 病人对GMD的研究中，发生GMD情况在EFV组比ATV/r组更普遍。本研究显示，EFV 组的中位数FPG 水平和FPG 异常率在各个随访点均远高于NVP 和LPV/r组。Sinxadi 等［29］研究显示较高的血浆EFV 浓度与较高的FPG 浓度相关。建议HIV/AIDS 病人确定基于EFV 方案可以选择400 mg 规格，可能减少对FPG的影响，但长期随访仍应密切监测FPG 情况，以便糖尿病的早期诊断和管理。

本研究对病人进行长达8 年随访，考虑到随访期间降脂药物的使用会影响血脂正常的变化，故而一旦病人服用降脂药就停止随访，避免因降脂药导致的数据偏差。但也存在以下局限：（1）本研究是单中心回顾性研究，不能外推到其他省市；（2）未对病人CD4+T 淋巴细胞和血浆HIV 病毒载量与血脂相关性进行研究；（3）随访过程中出现过病人外地就医，存在血脂数据缺失；（4）研究中纳入男性病人占较大比例，女性较少，因此需要进一步研究来验证女性的这些发现；（5）没有进一步收集入组病人在随访期间发生的CVD事件。