基于检测阴性设计的宁波市65 岁及以上老年人流行性感冒疫苗保护效果评价

褚衍茹，童峰，易波，雷松，张言武，顾晓敏，劳旭影，王海波，倪红霞，张栋梁

由于免疫力下降，≥65 岁的老年人更易感染季节性流行性感冒，且患重症风险增加[1]。据统计，2019—2020 年美国流行性感冒季节，44%住院患者和68%流行性感冒相关死亡患者发生于老年人群[2]。大型队列研究表明，接种流行性感冒疫苗可降低流行性感冒样疾病、肺炎和老年人死亡风险[3]。WHO 和中国疾病预防控制中心等均推荐老年人为流行性感冒疫苗优先接种人群之一[4]。一项全国性横断面研究显示，中国≥60 岁老年人流行性感冒疫苗的接种率仅为3.8%[5]，仅在北京市、深圳市、浙江省和山东省等推行老年人免费接种流行性感冒疫苗政策的地区，老年人流行性感冒疫苗接种率达到30%左右[6]，远低于发达国家和地区[7]。2020 年，宁波市政府确定将≥70 岁本地户籍老年人自愿免费接种流行性感冒疫苗列入政府民生实事项目，2021 年将受惠人群拓展到了≥65 岁。本研究采用基于检测阴性设计的研究方法，对宁波市≥65 岁老年人的流行性感冒疫苗接种情况及疫苗保护效果（vaccine effectiveness，VE）进行评价，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 收集两个流行性感冒流行季（2021 年10月至2022 年4 月和2022 年10 月至2023 年4 月）在宁波市4 家流行性感冒监测哨点医院就诊的≥65岁，且符合本地流行性感冒疫苗免费接种政策的流行性感冒样病例（influenza-like illness，ILI）1 111 例。排除标准：（1）存在流行性感冒疫苗接种禁忌证者；（2）来自养老机构者或现住址为监测地区以外者；（3）发病至就诊＞7 d 或就诊前服用过抗病毒药物者。本研究获得宁波市疾病预防控制中心生物医学研究伦理审查委员会批准（202106），所有研究对象均同意参加本研究并签署书面知情同意书。

流行性感冒季定义：当年10 月至次年4 月定义为一个流行性感冒季。ILI定义：急性起病（发病≤7d），腋下体温≥38 ℃，且伴咳嗽或咽痛之一者，缺乏其他实验室确定诊断依据的急性呼吸道感染病例。

1.2 问卷调查 经过统一培训的医务人员对ILI进行问卷调查，内容包括：（1）人口学信息：年龄、性别和当季是否接种流行性感冒疫苗等。当季接种流行性感冒疫苗情况是指2021 年9 月以来至本次出现流行性感冒样症状14 d前是否接种过流行性感冒疫苗；（2）临床信息：发病时间、用药情况、临床症状和基础疾病史等。基础疾病包括心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肾功能不全、神经和血液系统疾病等；（3）标本信息：拭子采样时间及标本类型等。

1.3 样本量测算及分组 依据非匹配设计病例对照研究样本量计算方法。病例组样本量计算公式：N=（1+1/c）pq（Z+Z）2/（p1p0）2，其中p1=p0RR/[1+p0（RR 1）]，p=（p1+cp0）/（1+c），q=1 p。式中p1为流行性感冒阳性组的暴露率，p0为流行性感冒阴性组的暴露率（即全人群流行性感冒疫苗接种率），RR为相对危险度，近似等于OR（暴露比值比），为假设检验第I 类错误的概率，为第II 类错误的概率。c 为对照组与病例组的例数比，对照组样本量为N×c。根据既往调查结果结果[8]，设定检测流行性感冒病毒阳性组与阴性组例数比为1∶4；按疫苗保护率RR=0.5，覆盖率p0=0.3，检验水准=0.05（Z=1.96），=0.1（Z=1.28），计算出流行性感冒阳性组样本量为174 例，阴性组样本量为696 例。考虑5%无效问卷或样本，本研究需至少纳入914 例ILI。

采集研究对象咽拭子标本，通过实时荧光定量PCR 技术检测流行性感冒病毒核酸。病例组：指纳入监测对象的呼吸道样本PCR 检测结果为流行性感冒病毒阳性病例。对照组：指纳入监测对象的呼吸道样本PCR 检测结果为流行性感冒病毒阴性病例。

1.4 VE 评价 通过问卷调查收集流行性感冒疫苗接种信息，并通过成人预防接种信息系统核对。在本次流行性感冒样症状发病14 d前接种过流行性感冒疫苗的患者视为疫苗有效接种者。采用多因素Logistic回归模型校正混杂因素，计算疫苗接种调整OR 值（aOR）及VE，VE%=（1 aOR）×100%。研究对象接种的疫苗为三价灭活流行性感冒疫苗，疫苗组分主要预防A（H1N1）、A（H3N2）和B（Victoria）型流行性感冒病毒。

1.5 统计方法 使用EpiData 3.1 建立数据库并进行数据录入和逻辑校验，使用SPSS 21.0 软件分析。计数资料采用2检验。使用条件Logistic 回归分析校正年龄、有无既往基础疾病史等混杂变量，计算疫苗接种的aOR 值及其95% CI，并估计流行性感冒VE。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ILI 基本情况 两个流行性感冒季共发放调查问卷1 125 份，回收有效问卷1 111 份（98.76%）。其中男561 例（50.50%），女550 例（49.50%）；65 ～69岁291 例（26.19%），70～79岁529 例（47.61%），≥80岁291 例（26.19%）；合并基础疾病739 例（66.52%）。

2.2 流行性感冒病毒阳性影响因素分析 1 111 例ILI病例流行性感冒病毒阳性标本185 例（16.65%），其中甲型H1N1 143 例（77.30%），甲型H3N2 20 例（10.81%），乙型（Victoria）22 例（11.89%）。2021—2022 年度流行性感冒季351 例ILI，仅检出乙型（Victoria）阳性22 例（6.27%）；2022—2023 年度流行性感冒季760 例ILI，检出甲型H1N1 143 例，甲型H3N2 20 例，阳性率为21.45%（163/760）。

两组不同年龄和是否当季接种流行性感冒疫苗构成比差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表1。以流行性感冒病毒核酸是否为阳性为因变量，以年龄、性别、基础疾病和当年流行性感冒流行季流行性感冒疫苗接种情况为自变量，结果显示，≥80 岁和当季接种流行性感冒疫苗是ILI 流行性感冒病毒阳性的保护因素（均P ＜0.05），见表2。

表1 两组基本情况比较

表2 ILI 流行性感冒病毒阳性影响因素分析

2.3 流行性感冒疫苗接种情况及VE 1 111 例ILI接种流行性感冒疫苗361 例（32.49%）。65 ～69 岁、70 ～79 岁及≥80 岁人群疫苗接种率分别为22.68%（66/291）、36.48%（193/529）及35.05%（102/291）。疫苗总体VE 为77.50%（95% CI：63.70%～86.00%）；其中对A型H1N1、A型H3N2 亚型和B型（Victoria）VE 分别为78.80%（95% CI：63.10%～87.80%）、76.40%（95%CI：3.00%～94.60%）及49.00%（95%CI：53.00%～83.00%）。

65 ～69 岁、70 ～79 岁及≥80 岁疫苗VE分别为71.90%（95% CI：31.50%～88.40%）、82.20%（95% CI：65.60% ～ 90.70%）和 65.50%（95%CI：3.80%～88.50%）。2021—2022 年与2022—2023 年流感季≥65 岁疫苗接种率分别为36.47%和30.66%，VE 分别为62.20%（95% CI： 16.40%～87.70%）和79.20%（95%CI：64.50%～87.80%）。

3 讨论

流行性感冒疫苗在我国属于非免疫规划疫苗，大部分地区为自愿、自费接种，疫苗接种率低。2020—2021 年度和2021—2022 年度流感季，我国流行性感冒疫苗接种率分别为3.16%和2.47%[9]。目前全球＞40%的国家或地区将老年人的流行性感冒疫苗接种纳入免疫规划，2016—2017 年，美国、英国、澳大利亚≥65 岁老年人的疫苗接种率已达到65%～73%[10]。宁波市老年人自愿免费接种流行性感冒疫苗民生项目实施前3 年流行性感冒季≥65 岁老年人群接种率均≤5%，实施后流行性感冒疫苗接种率提升至32.49%，与浙江省嘉兴市（31.83%）[8]相近，但略低于北京市（41.8%）[11]及浙江省台州市（42.36%）[12]，这可能与不同地区流行性感冒疫苗接种政策实施细节、卫生宣传和疫苗犹豫等因素相关。现阶段，我国老年人的流行性感冒疫苗接种率仍远低于WHO 推荐的≥65 岁人群的接种率达到75%的目标值[13]。

本研究观察到，≥80 岁老年人感染流行性感冒病毒的风险相对较低，与浙江省嘉兴市研究结果一致[8]，可能与该年龄段人群活动减少，暴露机会少有关。本研究未观察到有基础疾病老年人对流行性感冒病毒感染的影响，这可能与本研究纳入研究对象为≥65 岁以及样本量有限有关。

本研究结果显示，2020—2021 年度和2021—2022 年度两个流行性感冒季流行性感冒疫苗总体VE为77.50%，2020—2021 年度和2021—2022 年度VE 分别为62.20%和79.20%，显著高于2022—2033年度浙江省嘉兴市≥70 岁老年人的VE（37.40%）[8]，略高于浙江省台州市椒江区≥60 岁老年人的VE（58.46%）和国内一项流行性感冒疫苗对老年人群ILI发生保护率的Meta 分析结果（58.00%）[14]，但低于天津市东丽区≥65 岁老年人的流行性感冒疫苗对ILI的VE（84.97%）[15]。

本研究结果显示，接种流行性感冒疫苗对A 型H1N1（78.80%）和H3N2（76.40%）的VE要高于B型（Victoria）流行性感冒的VE（49.00%）。流行毒株与疫苗株抗原的匹配性是影响VE 的关键因素，缺乏关于疫苗株和主要流行毒株匹配程度的详细数据，较难根据菌株匹配来解释流行性感冒疫苗的有效性，导致在疫苗在不同年份和地区有效性差异较大[16]。本研究中，流行性感冒疫苗对65 ～69 岁老年人的VE（71.90%）以及70 ～79 岁老年人的VE（82.20%）高于≥80 岁老年人的VE（65.50%），这可能与年龄相关的免疫反应下降导致流行性感冒疫苗对流行性感冒病毒VE 降低有关[2]。

综上所述，实施流行性感冒疫苗自愿免费接种策略提高了宁波市老年人流行性感冒疫苗的接种率，并且疫苗接种对于老年人有较好的VE，但目前老年人流行性感冒疫苗的接种率仍有较大的提升空间，应继续加强科普宣传，持续提高老年人群流行性感冒疫苗接种率。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 褚衍茹：数据整理、论文撰写；童峰、雷松、张言武、顾晓敏、劳旭影、王海波、倪红霞：实验操作、统计学分析；易波、张栋梁：研究指导、论文修改、经费支持