不同炎症因子对糖尿病合并细菌性血流感染患者的早期诊断价值

徐君，张劼

糖尿病是由于长期慢性高血糖引起的代谢性疾病，损害机体免疫系统，影响中性粒细胞和多种细胞因子的功能，因此糖尿病患者感染风险增加，且易继发血流感染（bloodstream infection，BSI）[1]。致病菌侵入血循环，并在血液中生长繁殖并产生毒素，引发急性全身性感染，导致脓毒症及多脏器功能衰竭，甚至死亡[1]。在合并BSI 的糖尿病患者中，耐药菌感染更为多见[2]，病死率更高[3]。早期诊断、早期有效的抗生素治疗是降低病死率的关键[4]。目前血培养是诊断细菌性BSI 的“金标准”[5]，对鉴别病原菌种类、指导抗感染药物的使用具有重要作用，但存在耗时长、阳性率低等缺点。有研究发现，革兰阴性（G－）菌BSI 患者血清C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）及内毒素等炎症因子水平高于革兰阳性（G＋）菌BSI 患者，因此可将其作为早期鉴别指标[6-8]。然而，糖尿病被认为是一种慢性、低度炎性疾病，导致多种炎症因子水平异常[9]。上述指标是否适用于糖尿病患者的研究相对较少。因此本研究针对糖尿病合并BSI患者寻找快速、有效的炎症指标，辅助判断病原菌种类，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年3 月至2022 年1 月宁波市第二医院收治的糖尿病合并细菌性BSI患者的资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、诊断、炎症因子指标（CRP、PCT、IL-6、IL-10）、血培养结果等。纳入标准：（1）糖尿病诊断依据《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》：典型糖尿病症状，如烦渴多饮、多尿、多食和不明原因体质量下降，且随机静脉血糖≥11.1mmol/L；或空腹静脉血糖≥7.0mmol/L；或葡萄糖负荷后2 h 静脉血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%[10]；（2）BSI 诊断依据血培养阳性，且为单种细菌感染。排除标准：（1）既往诊断为恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病或器官移植；（2）患有急、慢性传染病；（3）资料不全患者。本研究获得宁波市第二医院人体研究伦理委员会批准，所有研究对象均同意参加本研究并签署书面知情同意书。

1.2 研究方法 对发热、怀疑BSI 患者行血培养，并在24 h 内抽取静脉血，测定血清CRP、PCT、IL-6、IL-10 等炎症因子。血标本的培养与鉴定按实验室标本接种标准操作规程，采用VITEK-2 Compact 全自动微生物分析鉴定系统（法国生物梅里埃公司）鉴定菌株。CRP 测定应用ADVI2400 全自动生化分析仪（西门子公司）测定，试剂盒购自宁波普瑞柏生物技术股份有限公司。PCT 测定应用酶联免疫吸附（ELISA）试验，采用Multiskan GO 酶标仪（美国Thermo 公司）检测，试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司。IL-6、IL-10 测定应用流式荧光法，采用贝克曼Navios 流式仪检测，试剂盒购自江西赛基生物技术有限公司。

1.3 统计方法 采用SPSS 21.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和检验；计数资料采用2检验；采用Spearman 相关性分析研究不同炎症因子之间的相关性，采用受试者工作特征曲线（ROC）比较各炎症指标的诊断效能。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 纳入糖尿病合并细菌性BSI 患者共88 例，其中男52 例，女36 例；年龄33 ～93 岁，平均（68±14）岁；平均糖尿病病程5（1，10）年。

2.2 病原菌构成情况 共检测出88 株病原菌，其中G－菌51 株（58.0%），G＋菌37 株（42.0%）。G－菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主，G＋菌以金黄色葡萄球菌为主，见表1。

表1 糖尿病合并BSI 血症患者病原菌分布

2.3 G－菌组和G＋菌组炎症因子水平比较 G－菌组血清PCT、IL-6 和IL-10 水平均高于G＋菌组（均P＜0.05），两组CRP差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 G－菌组和G＋菌组炎症因子水平比较

2.4 PCT、IL-6 和IL-10 水平的相关性 Spearman相关分析结果显示，糖尿病合并BSI 患者血清PCT与IL-6（r=0.52，P ＜0.05）、PCT 与IL-10（r=0.654，P＜0.05）以及IL-6 与IL-10（r=0.78，P＜0.05）均呈正相关。

2.5 ROC 曲线分析 血清PCT、IL-6 和IL-10 及三者联合诊断G－菌所致BSI 的AUC 分别为0.81、0.65、0.74、0.86，血PCT 的临界值为5.93 ng/ml 时，灵敏度和特异度分别为76.5%和75.7%。血IL-6 的临界值为23.45 pg/ml 时，灵敏度和特异度分别为88.2%和40.5%。血IL-10 的临界值为8.24 pg/ml 时，灵敏度和特异度分别为68.6%和73.0%，见表3。

表3 各指标鉴别糖尿病合并BSI 血症患者病原菌种类的ROC 曲线分析

3 讨论

BSI 是一种严重感染性疾病，病原菌在血液中繁殖和释放毒素，引起全身性炎症反应，导致脓毒症或脓毒性休克。目前。BSI 已成为导致患者死亡的主要原因之一。根据国内文献报道，BSI 患者的病死率约为30%[11]。由于糖尿病损害机体免疫系统，糖尿病患者更易发生BSI[1]。对BSI 患者的早期诊断及合理的抗感染治疗对改善预后具有重要作用[12]。

血培养是诊断BSI 的“金标准”，也是指导合理使用抗生素的重要依据。本研究对88 例糖尿病合并BSI 患者进行血培养，结果显示G－菌占58.0%，G＋菌占42.0%，居前5 位的病原菌分别为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、人葡萄球菌和头状葡萄球菌。这与全国细菌耐药监测网对2014—2019 年BSI 患者病原菌分布的监测数据略有差异（G－菌占51.8%，G＋菌占48.2%，前5 位分别为大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌和金黄色葡萄球菌）[13]，可能与研究样本量及纳入标准差异有关。

虽然血培养在BSI 诊疗中具有重要作用，但存在分离培养耗时长、阳性率不高及标本易污染等不利因素。因此寻找更为快速、理想的实验室指标，早期鉴别BSI 的病原菌种类，具有重要的临床意义。PCT 作为细菌感染的经典指标，是降钙素的前体物质。在全身感染时，细菌内毒素、炎性细胞因子等刺激甲状腺外组织释放大量PCT。在G－菌所致的BSI中，PCT 升高更为明显，这是由于G－菌细胞壁产生内毒素，直接刺激机体细胞产生大量PCT[14]。IL-6和IL-10 在感染性炎症疾病中同样起重要作用，也可作为鉴别细菌感染的早期标志物。IL-6 是一种致炎细胞因子，在炎症急性期具有激活中性粒细胞、促进体液免疫和自然杀伤细胞溶解等作用。G－菌的内毒素是IL-6 产生、释放的有效诱导剂[15]，因此在G－菌所致的BSI 中IL-6 升高更为明显。IL-10 是一种内源性抗炎细胞因子，能抑制IL-6 的生成，减轻炎症反应程度，避免机体免疫过度从而导致损伤[16]。研究发现，BSI 患者的血清PCT、IL-6 及IL-10 水平升高[17-18]。在G－菌所致的BSI 中，这些炎症因子水平升高更为明显。Niu 等[6]对BSI 患者研究发现，G－菌感染患者血清PCT、IL-6 水平高于G＋菌感染患者。Guan 等[7]比较55 例G＋菌所致BSI 患者和64例G－菌所致BSI 患者后发现，G－菌患者血清IL-6、IL-10 水平高于G＋菌感染患者。可见，血清PCT、IL-6 及IL-10 的产生和释放与BSI 的发生发展关系密切，可作为早期诊断、致病菌种分类的重要指标，对临床制定相应的抗感染措施具有重要意义。

目前认为糖尿病是一种慢性、低度炎性疾病，可导致炎症因子IL-6 和IL-10 生成、释放异常。相比于正常人群，糖尿病患者血清IL-6 水平升高，而IL-10 水平降低[19]。本研究结果显示，在糖尿病患者中，G－菌组血清PCT、IL-6、IL-10 水平高于G＋菌组。ROC 曲线分析进一步显示，血清PCT 和IL-10 水平对于区分感染菌种具有较高的早期诊断价值。血清IL-6 诊断G－菌感染的AUC为0.65，界值定为23.45 pg/ml 时，敏感度为88.2%，特异度为40.5%，这提示IL-6 作为感染菌种的早期鉴别指标时，具有较高的敏感度，但特异度较差。PCT、IL-6 和IL-10 这三项指标存在相关性，联合诊断的AUC 比单一指标的AUC 更大，这提示在临床上采用PCT、IL-6 和IL-10联合检测可提高菌种鉴别的效能。而且，这些炎症因子的检测方便快捷，克服了血培养检测耗时长、阳性率不高和易污染等缺点，有助于区分G－菌或G＋菌感染，对抗生素的选择具有指导意义。

综上所述，PCT、IL-6 和IL-10 可作为糖尿病合并BSI 患者感染菌种鉴别的指标。但这类指标也存在缺陷，无法确定何种病原菌感染，更无法提示细菌药敏结果，因此不能完全代替血培养。临床医师还需结合患者临床表现、影像学检查及血培养等资料，进行综合分析，才能作出准确的临床决策。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 徐君：论文撰写、数据整理、统计学分析、论文修改；张劼：研究设计、论文修改