A型肉毒素治疗不同病程急性共同性内斜视疗效分析

张桂鸥 张璐 李娜敏 张自峰 郭长梅

作者单位：空军军医大学西京医院眼科 全军眼科研究所，西安 710032

A型肉毒素（Botulinum toxin type A，BTA）是肉毒杆菌在繁殖中分泌的一种有毒蛋白质，可阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱在突触前释放，继而抑制神经冲动的传递，影响肌肉收缩，产生肌肉松弛的效果[1]。1978年Scott首次发现眼外肌注射BTA可安全有效地矫正斜视而无需手术[2]。近年来，局部注射肉毒素作为一种治疗麻痹性斜视[3]、共同性斜视[4]的新方法，在临床中得到了极大的认同和推广，其中急性共同性内斜视（Acute acquired concomitant esotropia，AACE）作为特殊类型的斜视在使用BTA治疗中也取得较好疗效[5]。病程过短可能存在斜视未稳定、度数检查欠准确从而影响药量的选择，进而影响疗效；病程过长斜视度数检查更为准确，但存在眼外肌平衡失调可能而影响BTA治疗效果。对于治疗时机的选择既往研究者并未过多阐述。笔者回顾性分析比较了就诊于西京医院眼科及特诊中心行BTA治疗的不同病程AACE患者的疗效，为今后相关临床治疗提供更多的参考。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①诊断为急性共同性内斜视并使用BTA治疗；②全矫屈光不正后水平斜视度≥15△。排除标准：①合并垂直斜视；②合并眼球运动异常、眼部器质性病变、眼球震颤、弱视、眼部手术史；③合并外伤、颅内病变、重症肌无力等全身系统疾病；④肉毒素使用禁忌证者。

收集2019年10月至2023年6月就诊于西京医院眼科及特诊中心行BTA注射的AACE患者共56例纳入研究。根据病程进行分组：病程＜6 个月组30例；病程≥6个月组26例。统计数据为双眼数据。本研究遵循赫尔辛基宣言，研究资料的使用均取得患者或其家属的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 治疗前进行眼部检查：视力、眼压、裂隙灯显微镜及眼底检查；全身检查：头颅MRⅠ、新斯的明实验、甲状腺功能；斜视专科检查：单双眼眼球运动、红玻璃片辅助复像检查、主导眼检查、同视机（英国Clement Clarke公司）查远立体视（Ⅰ级：同时视；Ⅱ级：融合；Ⅲ级：立体视）、近立体视图（Titmus，美国Stereo Optical公司）查近立体视（≤200"：黄斑立体视；400"～800"：周边立体视；＞800"：无立体视）；睫状肌麻痹视网膜检影验光（＜12岁：1%硫酸阿托品眼用凝胶每天2次，连续5 d；≥12岁：复方托吡卡胺滴眼液每5 min滴1次，连续4次），远视眼全矫配镜、近视眼复验配镜后行三棱镜交替遮盖查视近33 cm及视远5 m斜视度。术前牵拉试验。

1.2.2 治疗方法 参照既往研究[6]根据远近斜视度均值给予单/双眼内直肌BTA（爱尔兰Allergan公司）注射，成人：20△≤斜视度＜35△给予非主导眼注射3～4 U；35△≤斜视度≤50△给予非主导眼5～6 U；50△＜斜视度＜80△给予双眼共7～9 U；80△≤斜视度给予双眼共10～12 U。儿童则根据年龄、体质量等计算剂量[6]。方法：局麻或全麻后行术眼鼻下方Parks结膜切口，显微镜下勾取内直肌并将不同浓度的BTA 0.1 mL注射入内直肌肌腹，按压1 min后8/0可吸收线缝合结膜切口一针。对于注射后3个月存在残余性斜视（斜视度≥15△）者，可重复注射；拒绝重复注射且病程大于6个月者于注射3个月后行眼外肌手术。

1.3 观察指标及治愈标准

随访观察患者治疗前、治疗后（1周、1个月、3个月、6个月）斜视度，治疗前及治疗后6个月视功能、并发症、治愈率、重复治疗率等。重复注射者以末次注射统计肉毒素剂量及治疗后指标，眼外肌手术者仅统计肉毒素治疗期间指标。治愈标准：肉毒素治疗后6个月患者复视消失，33 cm、5 m眼位正位（±10△）。治愈率：治愈人数/总人数×100%。重复治疗率：［（治疗人次-治疗人数）/治疗人数］×100%。

1.4 统计学方法

回顾性系列病例研究。所有统计分析均采用SPSS 23.0软件完成。符合正态分布且方差齐性的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验、组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用绝对数表示，组间比较采用卡方检验。等级资料的组内比较采用Wilcoxon符号秩检验、组间比较采用Mann-WhitneyU检。对于重复测量数据，采用重复测量数据的方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基本情况及比较

共纳入患者56例，其中男39例，女17例。年龄4～43（17.3±11.7）岁，学龄前儿童（＜7岁）14例（25%）、学龄儿童（7～18岁）22例（39%）、成人（＞18岁）20 例（36%）。双眼最佳矫正视力1.0，双眼平均等效球镜度（-1.24±2.36）D：正视者（含生理性远视）19例（34%）、近视者37例（66%）。日近距离用眼时长2～11（5.9±2.1）h。病程0.5～13（5.1±3.2）个月；病程＜6个月组病程0.5～5（2.7±1.2）个月，病程≥6个月组病程6～13（7.9±2.6）个月。所有患者均为水平复视且各方向复像距离相等，注射前牵拉试验阴性。2组患者性别、年龄、日近用眼时长、双眼平均等效球镜度差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前、后斜视度及肉毒素用量比较

病程＜6 个月组患者30 例BTA剂量分别为：3～4 U 5例（17%），5～6 U 19例（34%），7～9 U 4例（13%），10～12 U 2例（7%）。病程≥6个月组患者26例BTA剂量分别为：3～4 U 4例（15%）、5～6 U 15例（58%）、7～9 U6例（23%）、10～18 U1例（4%）。2组患者中不同肉毒素剂量患者比例差异无统计学意义（χ2=2.91，P=0.405）。

病程＜6个月组和病程≥6个月组患者治疗前、治疗后（1 周、1 个月、3 个月、6 个月）斜视度分别为（57.8±21.8）△、（2.9±6.7）△、（3.1±6.2）△、（5.4±10.4）△、（8.3±17.3）△和（51.5±22.5）△、（3.3±5.0）△、（3.5±3.6）△、（6.8±7.0）△、（9.1±9.4）△，2组患者治疗后各时间斜视度均较治疗前降低，差异有统计学意义（F组内=228.01，P组内＜0.001）；治疗前后不同时间组间和交互作用比较差异无统计学意义（F组间=3.58，P组间=0.084；F交互=1.18，P交互=0.294）。

表1.2组患者基本情况比较Figure 1.Baseline characteristics in two groups

2.3 2组患者治疗前、后立体视功能比较

病程＜6 个月组的22 例（73%）存在近立体视（≤800"）、24例（80%）存在远立体视；病程≥6个月组的16例（62%）存在近立体视、22例（85%）存在远立体视，均较治疗前好转，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。2组间治疗前及治疗后近、远立体视比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.4 2组患者重复治疗（重复注射及手术）、并发症及治愈情况

14 例患者进行重复治疗。病程＜6 个月组（6例，重复治疗率20%）中1例患者重复注射1次BTA后治愈，5 例患者注射后3 个月因残余性斜视行眼外肌手术（其中1 例患者共注射2 次BTA；4 例行单眼内直肌后退联合外直肌缩短术，1 例行双眼内直肌后退术）。病程≥6 个月组（8 例，重复治疗率31%）中1例患者重复注射1次BTA后治愈，7例患者注射后3 个月因残余性斜视行眼外肌手术（4 例行单眼内直肌后退联合外直肌缩短术，1 例行双眼内直肌后退术，2 例行单眼外直肌缩短术）。2 组患者重复治疗率比较差异无统计学意义（χ2=0.86，P=0.353）。重复治疗者单次BTA后斜视度较初诊斜视度下降（Z=2.92，P=0.003）。与单次注射治愈者比较：重复治疗者初诊斜视度较大，差异有统计学意义（U=418.50，P=0.018）；年龄（U=367.00，P=0.167）、日近用眼时长（t=0.25，P=0.802）、肉毒素剂量（U=360.50，P=0.174）、视功能比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2例患者（病程＜6个月组）治疗后1周出现外斜视（-10△）伴患眼内转欠佳，治疗后1 个月复查眼位正、眼球运动良好；4例患者（病程＜6个月组2例、病程≥6个月组2例）治疗后1周出现轻度上睑下垂，治疗后1～3个月自行恢复，未引起遮盖性弱视。

病程＜6个月组25例（83%）患者治愈，病程≥6个月组19例（73%）患者治愈。2组治愈率比较差异无统计学意义（χ2=0.36，P=0.541）。

3 讨论

AACE是共同性内斜视中一种少见类型，其发病机制尚不清楚，可能与近视、原有的隐斜或融合机制破坏、精神紧张等多种因素有关[7]。发病率和患病率尚无流行病学报道[8]。近年来随着生活状态的改变，AACE发病率呈现逐年增加趋势[9]。典型临床表现为复视及内斜视，复视可先于内斜视出现，或仅表现为复视[10]，极大地影响生活。AACE的治疗包括：发病早期改变用眼习惯，使用睫状肌麻痹剂等，但疗效欠佳[11]；或可配戴三棱镜，但部分患者存在视物模糊、对比敏感度下降等不适症状[10]。眼外肌手术是目前AACE的主要治疗方案，用于病程6个月以上且斜视度数稳定者。该手术成功率高，但存在一些局限性：如术中巩膜穿透、肌肉缝线滑脱；全麻者眼位欠矫或过矫，局麻者术中疼痛、恐惧等风险。此外AACE存在一定复发性[12-13]，手术后瘢痕的粘连会影响二次治疗。部分患者尽管病程大于6个月但仍可能因斜视度数不稳定而无法手术，长时间的待手术期对于学龄前患者而言易因斜视导致单眼抑制或弱视，对于成人来说则影响生活。如何更好地及时治疗AACE成为国内外学者积极探索的研究热点。

BTA注射不影响肌肉的解剖位置和远期生理功能，操作简单且可重复、可逆，近年来广泛应用于临床，尤其适用于AACE早期无法手术者[14]。杜静等[15]发现患病早期行BTA注射的治愈率高。本研究病程＜6个月组中25例（83%）患者治愈，其中24例患者在单次注射不同剂量肉毒素后1周，斜视度显著下降并在1 个月内维持稳定，治疗后3～6 个月随着药效丧失、斜视度数稍有回退，但仍保持较好眼位。1例初诊斜视度90△的7岁儿童患者，给予成人斜视度对应剂量的2/3肉毒素剂量注射，治疗后3 个月斜视回退，随后重复注射，治疗后6 个月眼位稳定。5例（17%）患者在注射肉毒素后1个月出现眼位回退并持续增长至注射3个月后且病程大于6个月行眼外肌手术（其中1例共注射2次BTA）。通常肉毒素的药效持续时间为3 个月，而注射后1个月部分患者便表现出斜视度回退。追问病史：4例为初高中学生（其中1 例为2 次肉毒素注射者），治疗后仍存在大量近距离用眼（2 例近视未足矫戴镜），推测过度近距离用眼及长期调节滞后和注视近距离物体的调节需求之间的矛盾是疾病复发的原因[16]，提示BTA注射后需控制患者近距离用眼时间、提供个性化戴镜方案以降低视疲劳，更好地维持术后效果[15,17]。另1例为6岁儿童，初诊斜视度80△，于注射BTA后1个月斜视度降至15△，但随着药效下降，斜视度逐渐回退至40△，后进行眼外肌手术治疗。该患者并无大量近距离用眼及屈光异常，但斜视度数较大、结合年龄及体质量给予成人剂量2/3 进行注射，效果欠佳。类似情况如该组重复注射治愈者。有研究显示85%的儿童患者需进行重复注射，而成年患者重复注射率平均仅为40%[18]。而BTA对于中低度数内斜视儿童患者效果更佳[19]。因此推测该患儿注射后欠佳可能与斜视度较大、药物剂量与斜视度比例异常相关，后续仍将继续关注儿童患者的用药剂量。

表2.2组患者治疗前后视功能比较Figure 2.Comparison of stereoacuity at timepoint of pretreatment and post-treatment in two groups.

长时间近距离阅读可引起内直肌的张力增加，或调节过度引起相应集合过度发生集合痉挛可导致AACE的发生[20]。BTA注射在AACE发病初期可使紧张的内直肌得到缓解、外直肌维持原有功能，从而矫正眼位。那么病程较长的AACE患者进行BTA注射是否也有较好的疗效？已有大量研究证实BTA注射治疗稳定期AACE亦获得良好效果且与手术相当。Wan等[5]发现儿童患者患病6 个月后注射BTA与手术疗效相当。Shi等[21]发现注射BTA对成人和儿童AACE均有与手术相似的疗效。本研究病程≥6个月组中19例（73%）患者治愈，其中18例患者在单次注射BTA1周后斜视度明显下降，并维持正位至治疗后6个月；1例5岁患者予以成人剂量1/2 BTA注射后1个月发现斜视回退，并于注射后3个月进行重复注射，恢复良好。7例（27%）患者注射BTA后1 个月斜视回退，均于注射3 个月后且病程大于6个月行眼外肌手术，目前恢复良好。未愈者4 例为学生，2 例为电脑工作者，治疗后仍存在大量近距离用眼；1 例为学龄前儿童，用眼习惯尚可，药物剂量参照成人标准减量。提示BTA注射后复发除与近距离用眼相关外，可能还与内外直肌失衡、药物剂量等多种因素有关，具体原因仍需探索。

AACE属急性起病，大部分患者存在良好的视功能或视功能潜能且经过治疗可得到较好恢复[7,12]。在一项25例患者的报道中发现不同时机治疗AACE的疗效并无差异[22]。本研究中2 组患者治疗后远、近视功能均较治疗前好转，提示AACE经BTA注射后可取得较好的视功能恢复。戴志岳等[13]发现术后远立体视的建立与发病的持续时间有显著相关性，本研究2组患者并无差异可能与患病时间均较短有关。

有报道称病程时间越短、术前斜视度越小、术前具备一定双眼视功能、术后能有效控制近距离用眼时长的患者更可能获得好的治疗效果[19]。本研究2 组患者注射BTA后病情均得到改善：注射1周后肉毒素暂时性减弱内直肌张力，疗效显现，部分患者甚至出现斜视过矫。注射后1个月眼外肌力量持续调整使得眼位稳定。注射后3～6个月药效减弱至消失，原有肌肉功能逐渐恢复，眼位产生新的变化但多数患者仍维持正位。因此发病6个月内与6～13个月期间AACE患者对肉毒素反应基本相同，并未因病程长而导致BTA疗效下降，这与部分学者认为发病6个月内与6～24个月期间注射BTA相比无差异[23]一致。更好维持眼位是否与注射剂量及斜视度相关呢？部分研究认为BTA剂量越大疗效越好[6]；也有报道称未发现BTA治疗AACE有明显的剂量依赖性[24]。本研究根据既往文献予以不同斜视度数相应剂量的药物，2组患者斜视度及BTA剂量相同、不同剂量患者比例即不同斜视度患者比例相同，单次肉毒素注射后患者斜视度均明显降低，部分患者疾病治愈。重复治疗者初诊斜视度数大于单次注射治愈者，推测斜视度数过大的患者需在原有剂量上进行加量注射或重复注射，遗憾的是由于地域等因素影响，重复治疗中多数患者选择眼外肌手术，重复注射者较少，增加注射量或重复注射是否能取得满意效果及肉毒素的量效关系还需进一步研究。

因此，本研究认为无论是病程小于6个月无法手术者亦或病情稳定的AACE（6～13 个月）患者均可接受BTA内直肌注射并获得较好的效果，斜视度小者可能效果更佳。肉毒素注射创伤小、操作简单、并发症低、不改变眼外肌局部解剖结构、且患者心理接受度高[6]，但存在需重复治疗可能。遗憾的是：①本研究样本量及重复治疗尤其是重复注射治愈者人数较少，BTA注射量、治疗后每日近距离用眼时长、斜视度与AACE的疗效关系，特别是儿童患者及用眼过度者注射剂量尚需进一步研究。②患者病程均在13个月内，对于更长病程的AACE患者进行肉毒素注射是否也有较好疗效还需进一步观察。

利益冲突声明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 张桂鸥：课题设计，收集数据，资料分析及解释，撰写论文，对编辑部的修改意见进行修改。张璐、李娜敏、张自峰：参与收集数据，修改论文并参与编辑部修改意见的修改。郭长梅：参与收集数据，参与修改论文中关键性结果、结论