星形胶质细胞外囊泡在卒中后认知障碍中的研究进展

肖雨倩 白艳杰 王岩 孙可心 万俊 陈淑颖 陈丽敏

【摘要】 卒中后认知障碍（PSCI）是卒中患者的常见并发症，以认知功能障碍为特征，直接影响患者生活质量。既往研究发现，星形胶质细胞在PSCI发病机制中发挥重要作用。此外，细胞外囊泡（EVs）已被公认为细胞间通讯中的重要递质，并通过携带和运输各种货物参与各种病理生理过程。星形胶质细胞外囊泡（ADEVs）可能与其他脑细胞进行交流，通过增强突触可塑性、调控神经炎症、调节血管生成和细胞自噬等过程改善PSCI。本综述阐明了ADEVs对PSCI发展的多方面影响，为研究PSCI的潜在机制提供新的策略，并进一步探讨ADEVs作为新型药物和生物标志物在诊断和治疗PSCI方面的潜在用途。

【关键词】 卒中；认知障碍；星形胶质细胞外囊泡；突触可塑性；神经炎症

【中图分类号】 R 743 R 741 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0412

Research Progress of Astrocyte-derived Extracellular Vesicles in Post-stroke Cognitive Impairment

XIAO Yuqian1，BAI Yanjie2*，WANG Yan1，SUN Kexin1，WAN Jun1，CHEN Shuying1，CHEN Limin1

1.Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

2.The First Affiliated Hospital of Henan University of CM，Zhengzhou 450000，China

*Corresponding author：BAI Yanjie，Associate chief physician；E-mail：baiyj66@126.com

【Abstract】 Post-stroke cognitive impairment，characterized by cognitive dysfunction，is a common complication of stroke and has a direct impact on the quality of life of ischemic stroke patients. Previous studies have found that astrocytes play an important role in the pathogenesis of PSCI. In addition，extracellular vesicles （EVs） have been recognized as an important medium for intercellular communication and are involved in various pathophysiological processes by carrying and transporting various cargoes. Astrocyte-derived extracellular vesicles （ADEVs） may communicate with other brain cells to improve PSCI by enhancing synaptic plasticity，modulating neuroinflammation，regulating angiogenesis and autophagy. This review clarifies the multiple effects of ADEVs on the development of PSCI，offers new strategies for studying the underlying mechanisms of PSCI，and further explores the potential uses of ADEVs as novel drugs and biomarkers in the diagnosis and treatment of PSCI.

【Key words】 Stroke；Cognition disorders；Astrocyte-derived extracellular vesicles；Synaptic plasticity；Neuroinflammation

卒中后認知障碍（PSCI）是脑卒中主要后遗症之一，涉及不同的认知领域，但其主要特征是执行功能、处理速度和注意力的明显缺陷。PSCI的病理损伤，包括细胞凋亡、氧化应激、炎症反应、神经营养因子水平和基因表达的改变等，进一步影响突触可塑性。最近的研究表明，细胞外囊泡（EVs）在这些致病过程中具有潜在作用。众所周知，星形胶质细胞在中枢神经系统具有核心作用，主要负责维持大脑稳态，通过释放多种递质（如酶、细胞因子和神经营养因子）来影响中枢神经系统中各种细胞的功能［1］。星形胶质细胞外囊泡（ADEVs）是星形胶质细胞完成上述任务的重要途径之一。本综述将阐明ADEVs与PSCI的联系，并讨论ADEVs在PSCI方面的治疗潜力。

本文文献检索策略：计算机检索 PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为建库至2023年5月，中文检索词包括“脑卒中”“认知障碍”“星形胶质细胞外囊泡”“突触可塑性”“神经炎症”，英文检索词包括“stroke”“cognitive impairment”“astrocyte-derived extracellular vesicles”“synaptic plasticity”

“neuroinflammation”。文献纳入标准：文献内容涉及ADEVs對PSCI的影响、ADEVs的治疗潜力。文献排除标准：与本文主题无关联的文献、质量较差的文献、无法获取全文的文献等。最终纳入文献48篇。

1 ADEVs生物学

1.1 EVs的合成

EVs是双膜封闭的纳米级囊泡，能够将各种活性分子（蛋白质，脂质和核酸）从供体细胞递送到特定靶细胞，由包括星形胶质细胞在内的多种细胞渗出到细胞外空间，从而参与细胞间的通讯。EVs根据其大小和来源分为三类：外泌体（直径30～150 nm）、微囊泡（直径为100～1 000 nm）和凋亡小体（直径为1 000～

5 000 nm）［2］。外泌体是由内体分选复合物（ESCRT）产生的多泡体（MVBs）内的腔内囊泡，微囊泡是由细胞膜生长产生的囊泡，凋亡体是由细胞崩溃产生的片段。以上三类在本文中均称为EVs。EVs的生物发生有两种主要途径：ESCRT依赖性和ESCRT非依赖性途径。ESCRT由21个复合物组成，可导致内体膜向内出芽，用于蛋白隔离和分拣；ESCRT非依赖机制的EVs生成很多，但研究较少。一种与ESCRT无关的途径涉及抗原分化簇63（CD63），这是一种在EVs表面高度表达的四次跨膜蛋白［3］。

1.2 ADEVs的内容物

EVs曾经被认为是细胞释放的不需要的物质。然而，目前研究显示EVs参与生理和病理情况下细胞间通讯过程，可以调节稳态信号传导或触发靶细胞中的细胞毒性反应［4］。在不同条件下，星形胶质细胞可以被激活并分化为不同的亚型，包括神经毒性或促炎表型和神经保护或抗炎表型，其对疾病有相反的作用［5］。ADEVs也是如此，其内容物根据环境条件而变化，但通常由蛋白质、脂质和核酸组成。

一方面，星形胶质细胞释放的EVs被认为通过支持和保护神经元和突触在预防如阿尔茨海默病（AD）和中枢神经系统损伤方面发挥重要作用［6］。正常条件下培养的星形胶质细胞分泌具有神经保护分子的EVs，例如热休克蛋白（HSP）、α-突触核蛋白（α-Syn）、脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）和载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE），以及正向调节神经元兴奋性和突触发育的蛋白质，包括钾通道四聚化结构域12（KCTD-12）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）、驱动蛋白家族成员5B（KIF5B）等，能够抑制应激条件引发的神经元凋亡和衰老［7］。最近的研究发现，ADEVs分泌的微小RNA（miRNA），如miR-124、miR-9、miR-128和miR-137，可以调节大脑中的神经发生。miR-124作为大脑最丰富的miRNA，其异位表达可显著降低大脑中动脉阻断（MCAO）大鼠神经元死亡和梗死病灶面积，改善大鼠运动和认知功能［8］。

另一方面，在某些病理条件下释放的ADEVs已被证明在传播病理蛋白和促进病理进展方面发挥作用。卒中后脑淀粉样β蛋白（Aβ）沉积与PSCI之间的因果关系一直存在不确定性和争议，而慢性炎症可能通过增强富含酪蛋白激酶1（CK1）的ADEVs的释放间接促进神经元中Aβ的产生［9］。

2 ADEVs与PSCI的联系

2.1 ADEVs与突触

突触可塑性是指在预先存在的突触中突触连接强度和突触传递效率的活动依赖性变化，可分为结构性和功能性。突触可塑性的变化已被证明在PSCI的发生和治疗中起重要作用，突触连接强度的增加和突触传递效率的增加直接上调中枢神经系统内信息的处理和存储效率，从而改善认知功能［10］。

众所周知，神经元在卒中后的亚急性期经受了其转录谱的深刻变化，这使其可塑性能够改变。ADEVs驱动的细胞间信号传导向神经元发出信号以激活再生机制并对突触可塑性具有保护作用。转化生长因子β（TGF-β）是一种由星形胶质细胞分泌的突触生成因子，可增加兴奋性突触的形成。ADEVs通过表面携带的原纤维蛋白2（fibrillin-2，FBN2）导致神经元中TGF-β信号传导的激活，促进树突棘和突触形成［6］。PROIA等［11］证明原代大鼠ADEVs携带成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和血管内皮生长因子（VEGF）。FGF-2是一种含有146个氨基酸的单链多肽，红景天苷通过FGF-2介导的环磷酸腺昔（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/CAMP反应元件结合蛋白（CREB）通路来增强缺血性脑卒中后突触可塑性［12］。慢性脑灌注不足（CCH）时，VEGF通过增加神经突、促进神经突延伸以及提高生长相关蛋白43（GAP-43）和突触素（SYN）的表达来增强突触前膜功能，从而改善CCH诱导的海马区突触可塑性受损，最终减轻认知功能障碍［13］。

脑卒中后产生大量活性氧（ROS）可以通过各种方式损害突触可塑性。例如，ROS对树突棘、神经元或大脑修复机制的损害，导致突触连接和处理信息的能力丧失，参与PSCI的发生［14］。ADEVs携带的G6PD对于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的再生十分重要，在防止ROS引起的细胞氧化应激方面起着核心作用，ADEVs可能阻止ROS引起的病理改变［15］。同时，氧化应激的情况下，SYN由星形胶质细胞通过EVs释放，促进神经突生长、神经元存活并改善突触可塑性［16］。然而有学者发现对ADEVs的抑制也能产生有益作用。HIRA等［17］证实，卒中亚急性期对信号素3A（Sema3A）的抑制会阻碍星形胶质细胞的活化，并通过增加前列腺素D合酶（PGDS）对ADEVs中的miR-30c-2-3p和miR-326-5p进行负调控，以促进卒中大鼠的轴突生长和功能恢复。

在对ADEVs蛋白质组的荟萃分析中，学者们还确定了其余调节轴突生长和引导的蛋白质，例如：β微管蛋白（TUBB）、肌动蛋白γ1（ACTG1）、Ras同源基因家族成员A（RhoA）、网状蛋白家族第四成员（RTN4）等［18］。综上所述，ADEVs在维持突触可塑性过程中发挥至关重要的作用，对ADEVs的适当调控可能是改善PSCI的新靶点。

2.2 ADEVs与神经炎症

海马体中神经炎症的激活对于PSCI的发展至关重要。神经炎症优先损害前额叶皮层的高级认知和执行功能，促使神经元死亡并加重功能障碍，与PSCI的病理生理过程密切相关。星形胶质细胞会在脑缺血后数小时内被激活，是炎症反应的关键调节因子［19］。

近年来，ADEVs对大脑神经发生的影响受到广泛关注。一方面，其可以通过诱导神经炎症和神经毒性来促进中枢神经系统疾病。IB??EZ等［20］报道，Toll样受体4（TLR4）介导的ADEVs作为诱导神经炎症的生物过程释放，TLR4敲除降低了小鼠ADEVs中促炎蛋白和miRNA的积累。在脂多糖（LPS）诱导的应激条件下，大鼠星形胶质细胞被证明会脱落含有miR-34a的EVs，该EVs转移到多巴胺能神经元并减少抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤因子2（Bcl-2）的翻译，从而使神经元对毒性损伤敏感［21］。生物信息学分析发现，在肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素（IL）-1β刺激下，ADEVs携带miR-125a-5p和miR-16-5p靶向神經营养因子受体酪氨酸激酶3（NTRK3）及其下游效应因子Bcl-2，抑制神经元中的神经营养信号传导，这也可能是对大脑炎症的一种保护性反应［22］。

另一方面，ADEVs可以缓解炎症/细胞凋亡并改善神经可塑性。载脂蛋白D（ApoD）主要在神经系统中表达，并响应氧化应激。人星形胶质细胞系1321N1和小鼠原代星形胶质细胞分泌的含有Apo D的EVs，通过控制ROS积累与衰老或病理状况产生的脂质过氧化物的水平维持细胞存活［23］。进一步研究表明，控制ROS和脂质过氧化物的积累可减轻铁死亡，缓解脑卒中造成的损伤，改善认知障碍［24］。GUITART 等［25］发现暴露于缺血和氧化应激条件下的小鼠原代星形胶质细胞释放含有增强朊蛋白（PrP）（在氧化应激条件下介导神经保护的细胞表面糖蛋白）水平的EVs，这反过来又阻止缺氧和缺血条件下的神经元死亡。此外，小檗碱可以通过提高卒中后ADEVs分泌的miR-182-5p水平，作用于受损神经元中的Rac相关的蛋白质1（Rac1）来减轻神经炎症［26］。

2.3 ADEVs与其他发病机制

PSCI发病机制十分复杂。除上述作用外，ADEVs还可能参与调控PSCI发病过程中的细胞自噬、血管生成等病理生理过程。

自噬是细胞中高度保守的分解代谢途径，通过溶酶体消化降解有害蛋白质和受损细胞器。重要的是，自噬在神经元损伤和认知能力下降中十分重要［27］。经氧糖剥夺（OGD）预处理的ADEVs将环状RNA SHOC2（circSHOC2）转移到神经元，作用于miR-7670-3p/沉默调节蛋白1（SIRT1）轴并通过增强自噬来抑制小鼠神经元凋亡，进而改善神经元损伤［28］。不仅如此，ADEVs还可以抑制自噬、缓解OGD诱导的小鼠神经元凋亡以及下调TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，增强神经元对缺血性脑卒中的防御，从而减少大脑梗死体积［29］。

血管生成是从预先存在的血管分支出新微血管的过程。血管生成在脑卒中恢复中起着至关重要的作用，其将血流和代谢营养物质运送到损伤区域，通过增强神经发生和突触连接促进神经组织修复，进而影响PSCI［30］。ADEVs分泌的FGF-2和VEGF不仅与突触可塑性有关，而且在大脑皮质中促血管生成，保护大脑中的神经元结构和功能，进而显著提高了大鼠的空间学习和记忆能力［31］。

以上研究表明，ADEVs通过多种途径发挥对大脑的保护作用，可能是PSCI治疗的潜在靶点。

ADEVs治疗PSCI的潜在作用见表1。

3 ADEVs在PSCI中的治疗潜力

3.1 ADEVs与线粒体衍生囊泡（MDV）

线粒体是高度动态的细胞器，可以调节新陈代谢、细胞死亡和能量产生。对于改善PSCI来说维持线粒体功能十分必要［32］。线粒体融合、裂变和线粒体自噬的平衡是其质量控制的特征。最近，MDV已被确定为线粒体质量控制的新机制，其介导线粒体和其他细胞器之间的货物运输。

有学者将EVs与MDV的生物发生联系起来，表明MDV是作为EVs的一个子集分泌的。受损的线粒体，或线粒体N-甲酰肽（NFPs）和线粒体DNA（mt-RNA）的释放可以作为激活先天免疫系统的损伤相关分子模式（DAMPs），并加重神经炎症［33］。细胞选择性地靶向DAMPs进行溶酶体降解，以防止这种促炎物质释放到EVs中，此过程依赖于MDV。线粒体成分进入溶酶体还是EVs取决于两种不同的MDV途径：分类连接蛋白9（SNX9）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）参与将线粒体货物装载到EVs中［34］；而依赖于PTEN诱导激酶1（PINK1）/帕金森病蛋白（Parkin）途径的MDV被溶酶体降解［35］。有研究表明，ADEVs确实与MDV相关联。例如，可以通过测量ADEVs中线粒体成分的消耗来监测小鼠线粒体功能障碍［36］。有研究发现，肺部的病理状况也可通过ADEVs影响大脑。PELUSO等［37］证实，在具有神经表现的新型冠状病毒感染（COVID-19）患者中，神经元来源的EVs和ADEVs中检测到线粒体蛋白的高度异常表达，COVID-19的病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）以此诱导神经精神的改变。最近的研究揭示了线粒体DAMPs在EVs内部高度富集，传播神经炎症，因此导致神经退行性疾病［38］。从暴露于Aβ和氧化应激刺激的星形胶质细胞中分离的EVs显示线粒体蛋白和mt-RNA的存在，对这一发现的可能解释是，ADEVs输出有害的线粒体成分，导致细胞病变和AD［39］。据报道，将线粒体DAMPs封闭在EVs中是一种应对方法，可避免释放参与炎症反应的游离线粒体DAMPs［34］。综上，将线粒体DAMP选择性包装到ADEVs中的方式可能减少神经炎症，可能是改善PSCI的潜在靶点。除了分泌线粒体DAMPs之外，星形胶质细胞还可脱落含有功能性线粒体的EVs，促进小鼠海马体中神经元存活和增强神经可塑性，有助于认知功能的改善［40-41］。

尽管越来越多的证据表明MDV是作为EVs的一个亚群分泌的，但其潜在机制仍然未知。需要对MDV和EVs之间的联系进行更多研究，以充分利用EVs的治疗潜力。总之，MDV作为新确定的线粒体质量控制机制，通过选择性调节线粒体DAMPs包装到ADEVs中，将起到预防炎症和确保星形胶质细胞仅转移功能性线粒体的双重作用，这为减轻PSCI提供了一个可能的新靶点。

3.2 ADEVs作为一类新型药物和生物标志物

目前缺血性脑卒中的主要临床治疗方法是药物治疗，如组织纤溶酶原激活剂、依达拉奉、阿司匹林等。然而，由于血-脑脊液屏障（BBB）通透性较低，大多数小分子药物和几乎所有大分子药物无法进入脑实质，阻碍了缺血性脑卒中的治疗进程。

最近，通过直接利用或模仿生物结构开发的仿生药物递送系统（BDDS）为克服大脑药物递送的障碍提供了有希望的方法［42］。透射电子显微镜证明了星形胶质细胞释放EVs，之后这些囊泡通过胞转作用穿过内皮细胞，在体外和小鼠体内局灶性脑损伤模型中釋放到小血管［43］。因此，能够穿过BBB的ADEVs被认为是开发外周非侵入性药物载体的良好候选者。miR-92b-3p是一种致癌的miRNA，已经确定miR-92b-3p的过表达能显著降低张力蛋白同源物（PTEN）水平并激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路，这是调节细胞存活和增殖的重要途径之一。OGD预处理的星形胶质细胞释放的EVs作为携带miR-92b-3p到神经元的穿梭物改善了细胞死亡和凋亡，有利于神经元的轴突生长［44］。更有体内研究发现，接受ADEVs治疗的脑损伤大鼠在旋转试验中表现出更好的运动协调性，在水迷宫试验中表现出更好的认知功能［45］。因此，推断ADEVs通过核酸货物的递送可能改善PSCI。

ADEVs对于BBB的穿透性同样具有成为PSCI生物标志物的可能性。尽管PSCI新的诊断和预后方法不断发展，但其早期发现和结果预测非常困难。生物标志物有助于诊断PSCI，有学者对13项脑卒中研究中15种循环生物标志物进行了分析，发现有5种miRNA（miR-132，let-7i，miR-140-5p，miR-22和miR-221-3p）在PSCI患者中上调［46］。迄今为止，已在ADEVs中鉴定出多种疾病相关分子，包括β淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE-1）、γ分泌酶、可溶性Aβ42、可溶性淀粉样前体蛋白（APP）β和一些补体蛋白等，其可能是认知障碍的潜在标志物［47］。此外，ADEVs通过BBB扩散到外周后，可以被靶向星形胶质细胞和ADEVs上特异性存在的膜蛋白谷氨酸-天冬氨酸转运蛋白（GLAST）的抗体选择性捕获［48］。这种方法极大简化了从患者血清/血浆中分离ADEVs以及筛选ADEVs中潜在生物标志物的难度和复杂性。因此，ADEVs有希望作为诊断PSCI的生物标志物。

4 结语

ADEVs通过细胞间信号传导改善突触可塑性，分泌炎症递质介导神经炎症发展，以及参与细胞自噬和血管生成等病理生理过程，可能是治疗PSCI的潜在靶点。同时，ADEVs与MDV有千丝万缕的联系，可能是线粒体质量控制方面的潜在领域。另一方面，鉴于ADEVs具有在血液中保持稳定、穿过BBB和靶向脑内特定细胞的巨大优势，可通过ADEVs将治疗成分递送至中枢神经系统。设计和制造具有有益作用的ADEVs可能是一种有前途的策略，并且筛选ADEVs内容物作为诊断PSCI的生物标志物也将有益于PSCI患者康复和预后。

目前ADEVs在神经退行性疾病中的作用越来越得到认可，通过调控ADEVs与神经元及其他细胞的联系可能影响PSCI病理生理进程。然而，由于ADEVs的多样性和PSCI发病过程的复杂性，仍需进一步探索ADEVs在PSCI中作用的详细机制。为了提供更安全、更具体的治疗方案，未来的研究方向可能是改进EVs工程技术，调节ADEVs含量以携带所需的生物分子。甚至开发先进技术，在完全了解ADEVs的组成和作用的基础上，直接用治疗货物人工合成所需的ADEVs，为新一代PSCI治疗学的发展开辟一个新的领域。

作者贡献：肖雨倩提出研究命题，进行文章的构思与撰写；孙可心、万俊进行文献的检索与收集；陈淑颖、陈丽敏进行文献的分析与整理；王岩进行论文修订；白艳杰负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。

参考文献

VERKHRATSKY A，MATTEOLI M，PARPURA V，et al. Astrocytes as secretory cells of the central nervous system：idiosyncrasies of vesicular secretion［J］. EMBO J，2016，35（3）：239-257. DOI：10.15252/embj.201592705.

MATHIEU M，MARTIN-JAULAR L，LAVIEU G，et al. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication［J］. Nat Cell Biol，2019，21（1）：9-17. DOI：10.1038/s41556-018-0250-9.

VAN NIEL G，CHARRIN S，SIMOES S，et al. The tetraspanin CD63 regulates ESCRT-independent and-dependent endosomal sorting during melanogenesis［J］. Dev Cell，2011，21（4）：708-721. DOI：10.1016/j.devcel.2011.08.019.

D'ANCA M，FENOGLIO C，SERPENTE M，et al. Exosome determinants of physiological aging and age-related neurodegenerative diseases［J］. Front Aging Neurosci，2019，11：232.

FAN Y Y，HUO J. A1/A2 astrocytes in central nervous system injuries and diseases：angels or Devils？［J］. Neurochem Int，2021，148：105080. DOI：10.1016/j.neuint.2021.105080.

PATEL M R，WEAVER A M. Astrocyte-derived small extracellular vesicles promote synapse formation via fibulin-2-mediated TGF-β signaling［J］. Cell Rep，2021，34（10）：108829.

CHUN C，SMITH A S T，KIM H，et al. Astrocyte-derived extracellular vesicles enhance the survival and electrophysiological function of human cortical neurons in vitro［J］. Biomaterials，2021，271：120700. DOI：10.1016/j.biomaterials.2021.120700.

DOEPPNER T R，DOEHRING M，BRETSCHNEIDER E，et al. microRNA-124 protects against focal cerebral ischemia via mechanisms involving Usp14-dependent REST degradation［J］. Acta Neuropathol，2013，126（2）：251-265.

LI Z G，MONIRUZZAMAN M，DASTGHEYB R M，et al. Astrocytes deliver CK1 to neurons via extracellular vesicles in response to inflammation promoting the translation and amyloidogenic processing of APP［J］. J Extracell Vesicles，2020，10（2）：e12035. DOI：10.1002/jev2.12035.

RAVEN F，VAN DER ZEE E A，MEERLO P，et al. The role of sleep in regulating structural plasticity and synaptic strength：implications for memory and cognitive function［J］. Sleep Med Rev，2018，39：3-11. DOI：10.1016/j.smrv.2017.05.002.

PROIA P，SCHIERA G，MINEO M，et al. Astrocytes shed extracellular vesicles that contain fibroblast growth factor-2 and vascular endothelial growth factor［J］. Int J Mol Med，2008，

21（1）：63-67.

LI S S，LU Y C，DING D F，et al. Fibroblast growth factor 2 contributes to the effect of salidroside on dendritic and synaptic plasticity after cerebral ischemia/reperfusion injury［J］. Aging，2020，12（11）：10951-10968. DOI：10.18632/aging.103308.

WU Y F，JIN K Y，WANG D P，et al. VEGF loaded nanofiber membranes inhibit chronic cerebral hypoperfusion-induced cognitive dysfunction by promoting HIF-1a/VEGF mediated angiogenesis［J］. Nanomed-Nanotechnol Biol Med，2023，48：102639. DOI：10.1016/j.nano.2022.102639.

BELLO-MEDINA P C，RODR?GUEZ-MART?NEZ E，PRADO-ALCAL? R A，et al. Ozone pollution，oxidative stress，synaptic plasticity，and neurodegeneration［J］. Neurologia，2022，

37（4）：277-286. DOI：10.1016/j.nrleng.2018.10.025.

LONIEWSKA M M，GUPTA A，BHATIA S，et al. DNA damage and synaptic and behavioural disorders in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient mice［J］. Redox Biol，2020，28：101332. DOI：10.1016/j.redox.2019.101332.

WANG S W，CESCA F，LOERS G，et al. Synapsin I is an oligomannose-carrying glycoprotein，acts as an oligomannose-binding lectin，and promotes neurite outgrowth and neuronal survival when released via glia-derived exosomes［J］. J Neurosci，2011，31（20）：7275-7290.

HIRA K，UENO Y，TANAKA R，et al. Astrocyte-derived exosomes treated with a semaphorin 3A inhibitor enhance stroke recovery via prostaglandin D2 synthase［J］. Stroke，2018，

49（10）：2483-2494. DOI：10.1161/STROKEAHA.118.021272.

HERAS-ROMERO Y，MORALES-GUADARRAMA A，SANTANA-MART?NEZ R，et al. Improved post-stroke spontaneous recovery by astrocytic extracellular vesicles［J］. Mol Ther，2022，30（2）：798-815. DOI：10.1016/j.ymthe.2021.09.023.

LIU L R，LIU J C，BAO J S，et al. Interaction of microglia and astrocytes in the neurovascular unit［J］. Front Immunol，2020，11：1024. DOI：10.3389/fimmu.2020.01024.

IB??EZ F，MONTESINOS J，URE?A-PERALTA J R，et al. TLR4 participates in the transmission of ethanol-induced neuroinflammation via astrocyte-derived extracellular vesicles［J］. J Neuroinflammation，2019，16（1）：136.

MAO S S，SUN Q，XIAO H，et al. Secreted miR-34a in astrocytic shedding vesicles enhanced the vulnerability of dopaminergic neurons to neurotoxins by targeting Bcl-2［J］. Protein Cell，2015，6（7）：529-540. DOI：10.1007/s13238-015-0168-y.

CHAUDHURI A D，DASTGHEYB R M，YOO S W，et al. TNFα and IL-1β modify the miRNA cargo of astrocyte shed extracellular vesicles to regulate neurotrophic signaling in neurons［J］. Cell Death Dis，2018，9（3）：363. DOI：10.1038/s41419-018-0369-4.

PASCUA-MAESTRO R，GONZ?LEZ E，LILLO C，et al. Extracellular vesicles secreted by astroglial cells transport apolipoprotein D to neurons and mediate neuronal survival upon oxidative stress［J］. Front Cell Neurosci，2018，12：526. DOI：10.3389/fncel.2018.00526.

KO G，KIM J，JEON Y J，et al. Salvia miltiorrhiza alleviates memory deficit induced by ischemic brain injury in a transient MCAO mouse model by inhibiting ferroptosis［J］. Antioxidants，2023，12（4）：785. DOI：10.3390/antiox12040785.

GUITART K，LOERS G，BUCK F，et al. Improvement of neuronal cell survival by astrocyte-derived exosomes under hypoxic and ischemic conditions depends on prion protein［J］. Glia，2016，

64（6）：896-910. DOI：10.1002/glia.22963.

DING W L，GU Q C，LIU M M，et al. Astrocytes-derived exosomes pre-treated by berberine inhibit neuroinflammation after stroke via miR-182-5p/Rac1 pathway［J］. Int Immunopharmacol，2023，118：110047. DOI：10.1016/j.intimp.2023.110047.

ZOU W Y，SONG Y F，LI Y M，et al. Erratum to：the role of autophagy in the correlation between neuron damage and cognitive impairment in rat chronic cerebral hypoperfusion［J］. Mol Neurobiol，2018，55（1）：792. DOI：10.1007/s12035-017-0416-7.

CHEN W H，WANG H，ZHU Z H，et al. Exosome-shuttled circSHOC2 from IPASs regulates neuronal autophagy and ameliorates ischemic brain injury via the miR-7670-3p/SIRT1 axis［J］. Mol Ther Nucleic Acids，2020，22：657-672. DOI：10.1016/j.omtn.2020.09.027.

PEI X X，LI Y C，ZHU L F，et al. Astrocyte-derived exosomes suppress autophagy and ameliorate neuronal damage in experimental ischemic stroke［J］. Exp Cell Res，2019，382（2）：111474. DOI：10.1016/j.yexcr.2019.06.019.

MA Y Z，YANG S L，HE Q Y，et al. The role of immune cells in post-stroke angiogenesis and neuronal remodeling：the known and the unknown［J］. Front Immunol，2021，12：784098. DOI：10.3389/fimmu.2021.784098.

ZANG Q W，WANG S R，QI Y Q，et al. Running exercise improves spatial learning and memory ability and enhances angiogenesis in the cerebral cortex via endogenous nitric oxide［J］. Behav Brain Res，2023，439：114243. DOI：10.1016/j.bbr.2022.114243.

HOSSEINI L，KARIMIPOUR M，SEYEDAGHAMIRI F，

et al. Intranasal administration of mitochondria alleviated cognitive impairments and mitochondrial dysfunction in the photothrombotic model of mPFC stroke in mice［J］. J Stroke Cerebrovasc Dis，2022，31（12）：106801. DOI：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106801.

LIN M M，LIU N，QIN Z H，et al. Mitochondrial-derived damage-associated molecular patterns amplify neuroinflammation in neurodegenerative diseases［J］. Acta Pharmacol Sin，2022，

43（10）：2439-2447. DOI：10.1038/s41401-022-00879-6.

TODKAR K，CHIKHI L，DESJARDINS V，et al. Selective packaging of mitochondrial proteins into extracellular vesicles prevents the release of mitochondrial DAMPs［J］. Nat Commun，2021，12（1）：1971. DOI：10.1038/s41467-021-21984-w.

MATHEOUD D，SUGIURA A，BELLEMARE-PELLETIER A，et al. Parkinson's disease-related proteins PINK1 and parkin repress mitochondrial antigen presentation［J］. Cell，2016，166（2）：314-327. DOI：10.1016/j.cell.2016.05.039.

HA B G，HEO J Y，JANG Y J，et al. Depletion of mitochondrial components from extracellular vesicles secreted from astrocytes in a mouse model of fragile X syndrome［J］. Int J Mol Sci，2021，

22（1）：410. DOI：10.3390/ijms22010410.

PELUSO M J，DEEKS S G，MUSTAPIC M，et al. SARS-CoV-2 and mitochondrial proteins in neural-derived exosomes of COVID-19［J］. Ann Neurol，2022，91（6）：772-781. DOI：10.1002/ana.26350.

DEUS C M，TAVARES H，BEATRIZ M，et al. Mitochondrial damage-associated molecular patterns content in extracellular vesicles promotes early inflammation in neurodegenerative disorders［J］. Cells，2022，11（15）：2364. DOI：10.3390/cells11152364.

KIM K M，MENG Q，PEREZ DE ACHA O，et al. Mitochondrial RNA in Alzheimer's disease circulating extracellular vesicles［J］. Front Cell Dev Biol，2020，8：581882. DOI：10.3389/fcell.2020.581882.

HAYAKAWA K，ESPOSITO E，WANG X H，et al. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke［J］. Nature，2016，535（7613）：551-555. DOI：10.1038/nature18928.

TASHIRO R，OZAKI D，BAUTISTA-GARRIDO J，et al. Young astrocytic mitochondria attenuate the elevated level of CCL11 in the aged mice，contributing to cognitive function improvement［J］. Int J Mol Sci，2023，24（6）：5187. DOI：10.3390/ijms24065187.

LI Y J，WU J Y，LIU J H，et al. From blood to brain：blood cell-based biomimetic drug delivery systems［J］. Drug Deliv，2021，28（1）：1214-1225. DOI：10.1080/10717544.2021.1937384.

DICKENS A M，TOVAR-Y-ROMO L B，YOO S W，et al. Astrocyte-shed extracellular vesicles regulate the peripheral leukocyte response to inflammatory brain lesions［J］. Sci Signal，2017，10（473）：eaai7696. DOI：10.1126/scisignal.aai7696.

XU L L，CAO H，XIE Y，et al. Exosome-shuttled miR-92b-3p from ischemic preconditioned astrocytes protects neurons against oxygen and glucose deprivation［J］. Brain Res，2019，1717：66-73. DOI：10.1016/j.brainres.2019.04.009.

ZHANG W Q，HONG J，ZHANG H W，et al. Astrocyte-derived exosomes protect hippocampal neurons after traumatic brain injury by suppressing mitochondrial oxidative stress and apoptosis［J］. Aging，2021，13（17）：21642-21658. DOI：10.18632/aging.203508.

BURLACU C C，CIOBANU D，BADULESCU A V，et al. Circulating microRNAs and extracellular vesicle-derived microRNAs as predictors of functional recovery in ischemic stroke patients：a systematic review and meta-analysis［J］. Int J Mol Sci，

2022，24（1）：251. DOI：10.3390/ijms24010251.

GOETZL E J，MUSTAPIC M，KAPOGIANNIS D，et al. Cargo proteins of plasma astrocyte-derived exosomes in Alzheimer's disease［J］. FASEB J，2016，30（11）：3853-3859. DOI：10.1096/fj.201600756r.

GOETZL E J，SCHWARTZ J B，ABNER E L，et al. High complement levels in astrocyte-derived exosomes of Alzheimer disease［J］. Ann Neurol，2018，83（3）：544-552. DOI：10.1002/ana.25172.

（收稿日期：2023-06-22；修回日期：2023-08-10）

（本文編辑：毛亚敏）