帕金森病患者并发异动症的列线图预测模型构建

徐雯 冯耀耀 张长国

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种神经系统退行性疾病，常见于中老年人群，以运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动障碍为主要表现，其病因尚未完全明确[1]。随着人口老龄化日益加重，PD的发生率呈逐年上升趋势[2，3]。目前对于PD临床尚无根治方法，多采用多巴胺替代治疗、促多巴胺释放剂以及多巴胺受体激动剂等药物进行对症治疗[4，5]。然而，随PD 病情的发展、病程的延长，患者易并发异动症。有研究报道发现，采用左旋多巴治疗的PD 患者中，疗程5 年以上者约有1/2 出现异动症；疗程5～10 年者约有1/2～9/10 出现异动症；疗程超过15年以上者出现异动症已高达7/10[6]。异动症的发生严重制约了PD 患者的药物治疗效果。本次研究通过分析PD患者并发异动症的危险因素，旨在开发一个可以准确预测PD 患者并发异动症的列线图预测模型，预防异动症的发生，进而改善PD 患者的药物治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年8 月至2023年7 月就诊于湖州市第三人民医院的114 例PD 患者的临床资料。纳入标准为：①符合PD 诊断标准；②交流沟通无障碍；③临床资料完整；④患者及家属知情同意本研究，并签署知情同意书。排除标准为：①合并精神疾病；②合并颅脑器质性病变；③合并恶性疾病；④认知情况无法配合本研究。本次研究经本院医学伦理委员会审批。

1.2 方法 收集所有纳入患者的性别、病程、吸烟、饮酒、发病年龄、体重等一般资料及入院时的首发症状类型、Hoehn-Yahr 分级（H-Y 分级）、帕金森病统一评分量表（unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS）评分、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分、匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分、Beck焦虑问卷（Beck anxiety inventory，BAI）评分、Beck 抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）评分、维生素B12、叶酸（folicacid，FA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平以及抗PD 药物的治疗情况，包括药物名称和剂量，并计算左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent dose daily，LEDD）[7]。

1.3 异动症判定标准[8]随访2 个月，若患者面部肌肉，部分肩颈、背和肢体等出现舞蹈样、手足徐动样或简单重复的不自主动作，判定为异动症。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。计量变量采用均数和标准差（）描述，分类或等级资料采用构成比%描述。对于正态分布的计量数据比较采用t检验；分类或等级资料采用χ2检验或非参数检验。采用ROC 曲线分析各因素的最佳截断值；采用多因素logistic回归模型分析PD患者并发异动症的独立危险因素。设P＜0.05为差异有统计意义。

2 结果

2.1 根据是否并发异动症分为异动症组（n=18）和非异动症组（n=96）。两组患者的临床资料比较见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

由表1可见，两组患者的体重、MoCA评分、PSQI评分、FA、Hcy水平以及首发症状比较，差异无统计学意义（t分别=-1.65、0.26、1.95、0.37、0.50，χ2=0.32，P均＞0.05）；异动症组发病年龄、维生素B12水平均低于非异动症组，差异均有统计学意义（t分别=-3.55、-2.57，P均＜0.05）；异动症组女性比例、病程、LEDD、H-Y分级、UPDRS评分、BDI评分、BAI评分均高于非异动症组，差异均有统计学意义（χ2=6.15，t分别=3.80、2.44、4.74、2.41、3.91、2.72，P均＜0.05）。

2.2 相关变量预测PD患者并发异动症的ROC曲线分析见表2

表2 相关变量预测PD患者并发异动症的ROC曲线分析

由表2可见，发病年龄、病程、LEDD、H-Y分级、UPDRS 评分、BDI评分、BAI评分、维生素B12的最佳截断值分别为65 岁、8 年、449 mg/d、3 级、22 分、17 分、20 分、323.48 pmol/L。

2.3 PD患者并发异动症的多因素logistic回归分析见表3

表3 PD患者并发异动症的多因素logistic回归分析

由表3可见，发病年龄、H-Y分级、性别、UPDRS评分、病程、LEDD 是PD 患者并发异动症的独立危险因素（P＜0.05）。

2.4 构建PD 患者并发异动症的列线图预测模型 将发病年龄、性别、病程、LEDD、H-Y 分级、UPDRS 评分作为构建列线图预测模型的预测因子，见图1。

图1 预测PD患者并发异动症的列线图模型

2.5 列线图模型校正曲线及临床净收益分析

2.5.1 列线图模型校正曲线见图2

图2 列线图模型校正曲线

由图2 可见，列线图模型对PD 患者并发异动症预测的C-index 为0.90。观测值与预测值较统一。

2.5.2 列线图模型决策曲线见图3

图3 列线图模型决策曲线

由图3 可见，列线图模型的阈值＞0.19，列线图模型提供的临床净收益均高于发病年龄、性别、病程、LEDD、H-Y分级、UPDRS评分。

3 讨论

PD 的多种并发症中，异动症相对研究较多，但其疗效却不理想。异动症有着复杂的病理生理机制，其临床症状也相对复杂，导致临床诊疗难度增加。异动症的发病机制尚未完全明确，目前认为是多巴胺受体受多种因素的刺激，进而引发突触间信号通路和纹状体可塑性的改变，导致基底节至皮层之间输出通路的异常，诱发异动症的发生[9]。本次研究旨在分析PD患者并发异动症的危险因素，通过整合相关危险因素，构建一个列线图模型用于预测PD 患者并发异动症的风险。依据列线图模型预测风险值，对相关因素进行针对性干预，以期减少异动症的发生。

本次研究结果显示：发病年龄、H-Y 分级、性别、UPDRS评分、病程、LEDD是PD患者并发异动症的独立危险因素。异动症组发病年龄明显低于非异动症组，表明异动症更易发生于起病年龄较轻的患者。国外研究报道，相较于发病年龄较大的PD患者，发病年龄较小的PD 患者出现异动症更早、更频繁[10]。分析其原因可能为发病年龄较小的PD患者，其对左旋多巴的需求更大，因而更易诱发异动症。另有研究表明，发病年龄较小的PD患者多巴胺的转换率相对较高，致使多巴胺合成、储存及释放间的平衡被破坏，从而导致突触间隙多巴胺水平的不稳定，诱发异动症[11]。有研究表明，女性多巴胺D2 受体遗传多态性表达明显低于男性[12]，左旋多巴对女性运动功能的改善明显优于男性，且女性的左旋多巴生物利用度较高，且对多巴胺能药物的清除也不同[13，14]，这可能是女性PD患者更易出现异动症的原因。加之女性患者相对于男性体重较低，当摄入药物为同等剂量时，体重相对较低的女性患者血药浓度较高，药物的生物利用度较高[15]。有研究指出，LEDD 是PD 患者发生异动症的独立危险因素[16]，与本次研究具有一致性。提示左旋多巴用药时需以最小剂量为主，同时酌情添加多巴胺受体激动剂，以达到最佳治疗效果，遵循一般治疗原则时，更强调个体化治疗，尽量控制症状，并减少药物的不良反应，缓慢加量、平稳减量，从而控制疾病发展并减少并发症的发生[17]。H-Y 分级和UPDRS 评分常用于评估PD病情进展情况及运动功能损伤程度，本次研究中H-Y分级和UPDRS评分均为PD患者并发异动症的独立危险因素，提示异动症的发生可能与PD的进展有关，故临床对于PD 患者需及早进行治疗，尽可能延缓病情发展。本次研究将筛选出的PD 患者并发异动症的危险因素作为预测因子构建列线图模型。列线图模型对PD 患者并发异动症预测的C-index 为0.90。观测值与预测值较统一。列线图模型的阈值＞0.19，列线图模型提供的临床净收益均高于单一预测因子。结果表明此列线图模型可识别并发异动症的高危PD 患者，为临床诊疗及改善患者预后的提供依据。但本次研究纳入的样本未进行外部数据集验证，且影响PD患者并发异动症的相关因素较多，本次研究纳入的相关变量可能不够全面，可能存在一定地域局限性，因而该列线图模型推广可能还需要进一步验证。

综上所述，本次研究基于年龄、性别、病程、LEDD、H-Y 分级、UPDRS 评分构建的预测PD 患者并发异动症的列线图模型对PD 患者并发异动症的预测价值较好，可为临床预防PD患者并发异动症提供依据。