卡瑞利珠单抗联合SOX方案治疗中晚期胃癌的效果

贠春燕

(河南科技大学第二附属医院 肿瘤内科,河南 洛阳 471000)

胃癌为临床常见消化道恶性肿瘤,具有高发病率及病死率,且早期胃癌症状特异性较低,不易引起重视,大部分患者就诊时已发展为中晚期胃癌,病死风险进一步增加[1]。因此,寻找治疗中晚期胃癌的有效方案十分必要。SOX化疗方案(奥沙利铂+替吉奥)为临床胃癌常用化疗方案之一,能够在有效控制患者病情的同时,对肺部存在的癌症细胞进行有效清除,降低复发及转移的风险[2]。丁德权等[3]对72例进展期胃癌根治术后患者采用SOX方案进行辅助化疗的研究发现,在根治术后应用SOX方案更有利于降低患者肿瘤标志物水平并延长无进展时间。但中晚期胃癌患者体内癌细胞快速增长及扩散,易导致身体器官功能受损引起免疫力低下,无法耐受化疗,降低治疗效果。因此,临床在治疗中晚期胃癌时可考虑与其他药物联合应用。作为一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体,卡瑞利珠单抗可作用于肿瘤周围的免疫微环境,从而阻断免疫抑制反应[4]。邵闪闪等[5]一项针对17例晚期胃癌患者的临床观察发现,将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼应用可有效延长患者生存期。对此,本研究重点探讨卡瑞利珠单抗联合SOX方案治疗中晚期胃癌的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经河南科技大学第二附属医院医学伦理委员会批准,选取河南科技大学第二附属医院2020年8月至2022年8月收治的100例中晚期胃癌患者,以随机数字表法分为观察组与对照组,各50例。观察组年龄43～63岁,平均(53.16±4.33)岁;女19例,男31例;体重指数16.9～30.6 kg·m-2,平均(22.72±3.42)kg·m-2;转移部位为全身多发6例、肝13例、淋巴结21例、肺10例。对照组年龄46～61岁,平均(53.82±4.27)岁;女23例,男27例;体重指数17.2～30.8 kg·m-2,平均(22.51±3.33)kg·m-2;转移部位为全身多发7例、肝13例、淋巴结19例、肺8例。两组资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准:(1)符合胃癌诊断标准[6],且经影像学及病理检查明确为Ⅲ期、Ⅳ期;(2)预计生存期>6个月;(3)其余重要器官功能基本正常;(4)接受姑息性手术;(5)患者及家属对本研究知情同意。排除标准:(1)既往接受过卡瑞利珠单抗或SOX方案治疗;(2)认知功能及精神状态异常;(3)处于妊娠期或哺乳期;(4)对卡瑞利珠单抗、奥沙利铂、替吉奥任一药物成分过敏;(5)合并其他恶性肿瘤或严重感染性疾病;(6)病灶无法测量。剔除标准:(1)治疗过程中全因死亡;(2)未规律接受治疗,中途因各种原因退出研究。

1.2 治疗方法

两组患者治疗期间均密切监测肝、肾功能,每周进行1次血常规检查,及时进行抗感染、抗血小板减少症等相应治疗,并依据医嘱调整药量。

1.2.1对照组

给予SOX方案治疗,于第1天避光缓慢静脉滴注加入250 mL质量浓度为50 g·L-1葡萄糖注射液的注射用奥沙利铂(山东新时代药业,国药准字H20173095)130 mg·m-2;第1～14天口服替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药,国药准字H20113281),患者体表面积<1.25 m2,每次40 mg,1.25～1.50 m2为每次50 mg;≥1.50 m2为每次60 mg,每日2次,于早、晚饭后服用,休息1周后继续治疗,治疗21 d为1个周期,共治疗6个周期。

1.2.2观察组

在对照组基础上于每周期第1天静脉注射卡瑞利珠单抗注射液(苏州信达生物制药,国药准字S20190027)200 mg,治疗周期同对照组一致。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。临床疗效分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)、疾病进展(progressive disease,PD)[7]。将CR、PR纳入总有效范畴,治疗总有效率为CR和PR例数和占总例数的百分数。(2)免疫功能。治疗前、治疗后抽取2 mL外周静脉血,使用上海厦泰生物科技生产的NL-CLC B14型流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+,并计算CD4+/CD8+。(3)肿瘤标志物。于治疗前后采集患者3 mL外周静脉血,离心处理(转速为3 000 r·min-1;离心半径为8 cm)10 min,分离后取血清,采用化学发光微粒子免疫检测法检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血清糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199),试剂盒分别购自杭州艾康生物技术有限公司、北京福瑞润康生物技术有限公司水平;采用化学发光法检测血清CA724水平,试剂盒购自天津博奥赛斯生物科技股份有限公司。(4)毒副反应。观察并记录患者治疗期间消化道反应、肝功能损伤、骨髓抑制、神经毒性等毒副反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

100例患者中,观察组有2例治疗过程中死亡,1例放弃治疗;对照组有1例死亡,2例放弃治疗,最终两组各有47例患者完成6个周期治疗。治疗结束后,观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 免疫功能

治疗6个周期,两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低,且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能对比

2.3 肿瘤标志物

治疗6个周期,两组CEA、CA199、CA724均降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组肿瘤标志物对比

2.4 毒副反应

两组治疗期间毒副反应发生率对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组毒副反应对比[n(%)]

3 讨论

目前,临床针对胃癌的治疗方式包括手术切除、放疗、化疗等,然而对于中晚期胃癌患者,单纯的手术已经难以满足治疗需求,需联合化疗或放疗才可能有效延长生存期[8]。SOX方案中替吉奥与奥沙利铂分别为氟尿嘧啶类药物与铂类药物,研究表明,两种药物联合应用对于延长晚期胃癌患者生存周期具有重要意义[9]。但部分患者在进行SOX方案治疗后会出现较为严重的毒副反应,引起机体代谢及营养紊乱,使得免疫功能下降。作为一种选择性单克隆抗体,卡瑞利珠单抗可与程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)结合,并对T淋巴细胞起到激活作用,从而增强机体对免疫吞噬的作用,进一步杀灭肿瘤细胞[10]。基于此,推测将卡瑞利珠单抗与SOX方案联合应用治疗中晚期胃癌或可提高临床效果。

CEA、CA199、CA724均为胃癌的主要肿瘤标志物,三者水平可随着胃癌细胞的增殖及转移,在血清中呈高表达情况[11]。本研究结果表明,在中晚期胃癌的治疗中联合卡瑞利珠单抗与SOX方案可有效提升临床效果、改善肿瘤标志物表达。SOX方案中替吉奥主要包含5-氟尿嘧啶、盐酸奥卡西平和三甲基氧硅烷等成分,可通过抑制DNA合成来抑制肿瘤细胞的生长;奥沙利铂是一种铂类抗肿瘤药物,可通过与DNA结合来抑制肿瘤细胞的生长和分裂,二者联合应用可发挥协同作用,共同杀灭肿瘤细胞并抑制其生长、转移,从而发挥治疗效果,降低肿瘤标志物的表达水平[12]。HER2是一种与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的膜上受体酪氨酸激酶,其过度表达或异常激活与多种肿瘤的发生和发展密切相关。而卡瑞利珠单抗是一种针对HER2阳性胃癌的靶向药物,可通过结合HER2受体抑制HER2信号通路活性,从而抑制胃癌细胞的生长和转移,达到降低肿瘤标志物水平的效果[13]。此外,卡瑞利珠单抗还可促进自然杀伤细胞介导的胃癌细胞的细胞毒性作用,增强胃癌细胞的免疫攻击效应。因此,卡瑞利珠单抗联合SOX方案可以发挥多重作用机制,提高中晚期胃癌的治疗效果,降低肿瘤标志物水平。

研究表明,癌症的发作与机体免疫功能密切相关,若患者免疫功能下降会导致癌细胞大量增殖,进一步增加治疗难度及病死风险[14]。本研究对比两组患者治疗前、治疗后免疫功能指标,发现两组患者治疗后免疫功能均有所下降,但卡瑞利珠单抗联合SOX方案治疗的患者免疫功能下降幅度更小,提示在中晚期胃癌患者的治疗中联合应用卡瑞利珠单抗与SOX方案能避免免疫功能降低。简要分析原因,机体细胞发生癌变会导致细胞免疫功能下降,出现CD3+、CD4+水平下降的表现,导致患者无法耐受化疗,毒副反应增加[15]。在SOX方案的治疗下,可充分消灭患者体内的肿瘤细胞,使得机体受到的免疫抑制减轻,能够在一定程度上帮助机体免疫系统重建及肿瘤免疫监视恢复,从而避免免疫功能明显下降[16]。而卡瑞利珠单抗可与树突细胞表面的PD-1、T淋巴细胞靶向结合,刺激T淋巴细胞,促进免疫系统重建,进而提高患者免疫功能[17]。因此,卡瑞利珠单抗联合SOX方案治疗中晚期胃癌可发挥协同作用,避免患者免疫功能下降。此外,本研究对比两组治疗期间毒副反应发生率发现差异无统计学意义,表明卡瑞利珠单抗联合SOX方案不会增加中晚期胃癌患者化疗期间毒副反应,安全性良好。

4 结论

在中晚期胃癌患者的治疗中联合应用卡瑞利珠单抗与SOX方案可提升临床效果,降低肿瘤标志物表达,并能够有效避免免疫功能下降,且具有良好安全性。