阿司匹林对脓毒症患者疗效的影响:一项系统性评价和荟萃分析

2024-04-17石朝阳丁显飞罗永刚韩冰张晓娟

河南医学研究 2024年6期

石朝阳,丁显飞,罗永刚,韩冰,张晓娟

(郑州大学第一附属医院综合ICU,河南省重症医学重点实验室,郑州市脓毒症重点实验室,河南省重症医学工程研究中心,河南郑州 450052)

血小板在止血和血栓形成中起着关键作用。此外,血小板被激活后,通过产生中性粒细胞外陷阱来捕获细菌,有助于宿主防御感染。炎症部位的血小板活化损害微循环流动,引起轻微的凝血障碍甚至严重的弥散性血管内凝血,并参与多器官功能障碍综合征的发展[1]。在脓毒症患者中经常观察到循环血小板数量的减少,这是病死率的有力预测因素。先前有研究者总结2021年脓毒症指南中支持建议的低质量证据,为脓毒症患者提供精准医学的适应证尚不能得到强有力的证据支持[2]。而抗血小板药物可降低危重症伴有多器官功能障碍患者的多种生物标志物的表达,包括C反应蛋白、可溶性CD62P和CD54、促炎因子和血小板-白细胞偶联物[3]。有研究报道,相对于安慰剂组,吸入脂多糖前采用抗血小板药物治疗可减少志愿者机体内促炎因子的表达[4]。此外,越来越多的临床研究表明,抗血小板治疗可改善脓毒症患者的预后,如降低院内病死率、重症监护病房(intensive care unit,ICU)病死率、呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,ARDS)的发病率以及脓毒症的发病率等。本文研究阿司匹林治疗对脓毒症患者临床结果的影响。

1 对象与方法

1.1 选取标准

(1)纳入标准:明确诊断为脓毒症或者脓毒性休克,患者年龄>18岁;干预措施为阿司匹林,对照组为未使用阿司匹林或使用安慰剂;可从文献中提取或计算出病死率或者器官功能衰竭的发生率等结局指标的OR值及其95% CI等数据;主要结局指标为患者病死率;其研究类型主要为临床随机对照试验、队列研究及病例对照等观察性研究。(2)排除标准:综述、荟萃分析等二次研究;未明确表示使用药物为阿司匹林的文章;研究对象为未明确诊断为脓毒症的危重患者的研究;不能提取数据或者数据不完整的文章;非英文发表的文章和不能获取全文的文章。

1.2 文献检索

系统性检索PubMed、Embase、The Cochrane Library数据库,检索时间为建库起至2023年4月7日。采用主题词和自由词相结合的方式,检索语言为英文。对以下几个关键词“aspirin”“acetylsalicylic acid”“critically ill patient”“sepsis” 以主题词和自由词相结合的方式进行检索。

1.3 文献筛选

由2名研究者按照预先设计好的纳入和排除标准在所检索出来的文献中独立筛选文献,对检索出的文章题目和摘要进行人工筛选和评价,排除明显不相关文献。若无摘要或根据题目和摘要不能进行判断,则全文阅读进行核查。筛选完毕后2名研究者进行交叉核实,有不同意见或难以抉择时,由第三方决定该文献是否采用。如有需要,会通过邮件等方式联系原始作者从而获取文章中尚未确定的与研究有关的重要资料。

1.4 数据提取

按照事先设计好的信息提取表对筛选所得的文献进行数据提取并核对,出现问题或者分歧及时进行小组讨论以及寻找第三方帮助。提取信息:文章的第一作者、发表年份、题目以及研究对象、干预措施、研究类型、给药方式、给药剂量、患者的结局指标、患者的一般特征、文章质量评价指标等。

1.5 统计学方法

本文所提取的数据通过Stata 12.0软件进行统计分析。脓毒症患者的病死率和器官功能衰竭等结局指标均为二分类变量,使用OR值及其95% CI进行计算。使用χ2检验和I2检验作为异质性检验的方法,检验标准为α<0.1。当P<0.100或I2>50%,说明存在异质性,当P>0.100或I2<50%,说明不存在异质性。若不存在异质性,可以选择使用固定效应模型来进行荟萃分析;如果存在异质性,首先可以使用亚组分析或者荟萃回归分析来分析异质性产生的原因,亚组分析达到同质后再使用固定效应模型来分析,如果最后仍然存在异质性,则需要采用随机效应模型进行荟萃分析。P<0.05为差异有统计学意义。本篇文章的数据主要由森林图、漏斗图、Egger回归线直观展示出来。本篇文章的发表偏倚通过漏斗图直观显示。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征

通过筛选最终收录14篇研究文献。初步检索文献7 393篇,其中PubMed检索到2 606篇,Embase检索到4 666篇,The Cochrane Library检索到121篇。通过阅读标题和摘要排除不相关研究和重复研究后剩余76篇文献,进一步阅读全文排除未涉及阿司匹林或脓毒症、未给出可提取或计算的数据等的文献,最终纳入14篇文章。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

最终纳入14项研究文献[3,5-17],其中9项为观察性研究[5-7,9-10,13,15-17],3项为随机对照研究[3,8,14],2项为前瞻性研究[11-12],14篇文章包括患者148 002名。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle Ottawa scale,NOS)量表对纳入的14项研究进行质量评估,NOS量表共包括3个类别8个条目,在“选择”与“暴露”类别中,某项研究的1个质量条目最多给 1分,对于“可比性”类别,最多给2分。本文纳入的队列研究评分均≥7分,全部属于高质量文献。

2.4 主要结局指标

本荟萃分析结果显示,与未使用阿司匹林患者相比,服用阿司匹林的脓毒症患者30 d病死率(OR=0.44,95% CI:0.26～0.73,P=0.02)(见图2)、ICU病死率 (OR=0.60,95% CI:0.47～0.77,P<0.001)(见图3)和院内病死率(OR=0.75,95% CI:0.61～0.94,P=0.012)降低(见图4)。

图2 阿司匹林治疗脓毒症患者30 d病死率的森林图

图3 阿司匹林治疗脓毒症患者ICU病死率的森林图

图4 阿司匹林治疗脓毒症患者院内病死率的森林图

2.5 次要结局指标

有4项研究[5,10,12,17]的结局指标与器官衰竭的发生率有关,包括ARDS和急性肾衰的发生。荟萃分析结果显示,阿司匹林治疗并不能改善脓毒症患者的器官衰竭的发生率(OR=0.75,95%CI:0.42～1.31;P=0.308)(见图5)。此外,2篇研究[10,12]显示阿司匹林不能降低脓毒症患者90 d病死率(OR=0.54,95%CI:0.19～1.60,P=0.267)(见图6)。

图5 阿司匹林治疗脓毒症患者器官衰竭发生率的森林图

图6 阿司匹林治疗脓毒症患者90 d病死率的森林图

2.6 敏感性分析

纳入的14项研究主要是质量评估评分较高的队列研究,异质性检验后I2>50%,使用随机效应模型来进行荟萃分析。逐个剔除1篇文献后将剩余的几篇文献继续进行敏感性分析并合并效应量,发现所有效应量依旧包含在总的95% CI效应量里,说明结果的稳定性比较好。数据结果:30 d病死率(图7)、ICU病死率(图8)、院内病死率(图9)。

图7 阿司匹林对脓毒症患者30 d病死率影响的

图8 阿司匹林对脓毒症患者ICU病死率影响的

图9 阿司匹林对脓毒症患者院内病死率影响的

2.7 发表偏倚

采用Stata 12.0软件对从纳入的14项研究中提取的数据进行绘制漏斗图和Egger回归分析。对文章数量<5的数据分析未进行漏斗图和Egger回归分析。漏斗图与Egger回归分析只包括了30 d病死率、ICU病死率、院内病死率。漏斗图中图形呈一个倒置的漏斗,可以直观地表示是否存在发表偏倚,对称性较好,说明偏倚较小。其结果显示,30 d病死率(图10)、ICU病死率(图11)、院内病死率(图12)均不存在发表偏倚。30 d病死率(P=0.043)(图13)、ICU病死率(P=0.734)(图14)、院内病死率(P=0.208)(图15)的发表偏倚结果分别如图所示。

图10 阿司匹林治疗脓毒症患者30 d病死率的漏斗图

图11 阿司匹林治疗脓毒症患者ICU病死率的漏斗图

图12 阿司匹林治疗脓毒症患者院内病死率的漏斗图

图13 评估阿司匹林治疗脓毒症患者30 d病死率的发表偏移

图14 评估阿司匹林治疗脓毒症患者ICU病死率的发表偏移

图15 评估阿司匹林治疗脓毒症患者院内病死率的发表偏移

3 讨论

本篇文章总结分析了14项阿司匹林对脓毒症疗效的高质量研究,结果显示,阿司匹林可降低脓毒症患者的30 d病死率、ICU病死率和院内病死率,但并不能改善脓毒症患者器官功能衰竭的发生率和90 d病死率。

Wiewel等[12]的观察性研究报道了阿司匹林等抗血小板药物对脓毒症患者并无改善作用,其结论与大多文章结论完全相反。阿司匹林通过抗血小板作用抑制严重的炎症反应,从而降低脓毒症对机体的损害。已有文章对阿司匹林降低脓毒症患者的病死率进行了荟萃分析,结果显示,早期应用阿司匹林预防并不能降低脓毒症患者院内病死率,但晚期应用阿司匹林可能与脓毒症患者病死率降低有关[18]。本研究表明阿司匹林对预防脓毒症器官衰竭方面可能有一定的效果,但其结果显示无统计学意义。有研究结果显示,小剂量阿司匹林可预防心脑血管或周围血管疾病患者发生器官衰竭,其潜在机制可能是阿司匹林通过抗血小板作用抑制严重的炎症反应。Leijet等[19]的随机对照研究结果表明,低剂量阿司匹林治疗而非预防可增加人体对内毒素的耐受性。此外,在观察性研究中,院前服用阿司匹林作为抗炎药、抗血小板药和抗血栓药物的患者可能本身身体状况不如对照组,器官功能不如对照组,全身感染诊断为脓毒症后发生器官衰竭的概率可能会有偏差。

本研究的优点是,阿司匹林可降低脓毒症患者的30 d病死率、ICU病死率和院内病死率,但无法改善脓毒症患者器官衰竭的发生率和90 d病死率,这一结论有可能为临床阿司匹林治疗脓毒症提供理论依据。首先,本荟萃分析纳入的14项研究包含随机对照试验和队列研究,分析评估阿司匹林对脓毒症预后和病死率的影响,为以后的临床研究提供参考。其次,纳入的14项研究每一篇的样本量都非常大,所得结果可信度高。最后,通过筛选出大量包含脓毒症、阿司匹林、重症患者等关键词的文献,并从中逐步删减筛选,最终纳入了符合标准的14项研究,所得到的结果更加客观、精确。最后,敏感性分析表示数据结果的稳定性较好。

本研究仍存在局限之处。脓毒症的发展影响因素多,难以完全排除阿司匹林以外的影响因素,排除了研究对象为非脓毒症的重症患者如社区获得性肺炎、创伤性休克、急性肾衰等的文献,筛选出与阿司匹林对脓毒症患者的影响相关的文章,且14项研究所报道的主要终点不尽相同,所以部分结局指标数据较少,无法进行Egger回归和漏斗图等的操作分析,无法统一进行荟萃分析来评估相关结果。部分文献并不单一研究阿司匹林对脓毒症病死率的影响,有部分文章是联合用药,需要去除其他药物因素后与对照组进行对比,其结果有局限性。最后,原始研究中两组患者是否合并有基础疾病,如冠心病等,疾病严重程度是否相似、具有可比性,这可能会导致在综合评价阿司匹林对脓毒症患者的影响时产生一定的偏差。因此,需要进一步的临床研究来进行更加精确的分析。