利拉鲁肽与西格列汀对早期2型糖尿病肾病患者肾脏血流动力学及NLR、Cys-C、MCP-1的影响

胡杨,李利萍,颜建军,张楠,程木子,张丽莎,张文静,程玲

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者由于长期处于高血糖状态,会出现多种微血管的损伤,其中包括肾小球毛细血管[1]。如果不能在疾病早期及时控制血糖水平,会导致肾小球滤过膜的一系列损伤,进而引发早期2型糖尿病肾病(type 2 diabetic nephropathy,T2DN)[2]。目前,针对T2DM发生机制可采用西格列汀提高体内胰岛素的敏感性,降低血糖水平[3]。但对于已经出现肾功能损伤的早期T2DN患者,仅采取胰岛素增敏治疗的疗效有限。有研究发现,从胃肠吸收角度选择新型胰岛素增敏剂利拉鲁肽也可以刺激胰岛素的分泌,并延缓胃肠道的葡萄糖吸收[4]。但目前尚没有研究从这两种不同作用机制联合角度分析该方案的作用效果。本研究将利拉鲁肽与西格列汀进行联合给药,通过分析其疗效和肾功能变化,判断该联合方案的优势,从而为提高早期T2DN临床疗效提供新的研究思路,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年12月—2022年12月邯郸市第一医院内分泌一科收治的早期2型糖尿病肾病患者110例为研究对象。按随机数排秩法分为观察组55例与对照组55例。观察组:男29例、女26例,年龄25～70(55.22±6.45)岁;糖尿病病程2.4～8.6(5.32±2.45)年;BMI 23～28(26.33±1.25)kg/m2;病因:遗传20例,血糖控制不佳33例,环境因素2例;合并症:糖尿病视网膜病变8例,糖尿病心肌病10例,糖尿病足15例,高血压18例,其他4例;吸烟17例,饮酒23例。对照组:男30例、女25例,年龄26～70(55.34±6.52)岁;糖尿病病程2.2～8.6(5.17±2.36)年;BMI 24～28(26.58±1.47)kg/m2;病因:遗传18例,血糖控制不佳35例,环境因素2例;合并症:糖尿病视网膜病变6例,糖尿病心肌病11例,糖尿病足12例,高血压19例,其他7例;吸烟12例,饮酒22例。2组临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已取得医院伦理委员会批准(HDYY—2020013), 患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①符合《中国2型糖尿病防治指南》(2020年版)[5]中有关2型糖尿病诊断标准,且符合Mogensen中有关糖尿病肾病诊断标准;②年龄>18岁;③尿蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min或24 h尿蛋白定量大于0.5 g;④糖化血红蛋白7%～9%;⑤近期3个月内未用药物治疗,且未使用肾毒性药物。(2)排除标准:①重要脏器功能严重不全者;②对研究药物过敏者;③合并恶性肿瘤者;④严重感染性疾病、内分泌、出血性疾病者;⑤免疫功能疾病者;⑥不遵从医嘱者;⑦认知障碍不能配合本研究者。

1.3 治疗方法 2组患者入组后,先予常规降糖饮食(低盐、低脂、低胆固醇、低蛋白)、运动和调节血脂治疗,有高血压者给予降压药(除ACEI/ARB等药物,避免影响本研究所用药物药效),血压控制至≤140/90 mmHg。对照组仅加用西格列汀(MerckSharp&DohmeItaliaSPA公司,批准文号H20140152)100 mg/次,1次/d。观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽(Novo Nordisk A/S公司,批准文号J20160037)治疗,第1周起始剂量为0.6 mg/d,第2周根据临床反馈结果增加剂量至1.2 mg/d肌内注射,耐受者可在第3周增至1.8 mg/d。4周为1疗程,2组患者均治疗3个疗程。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血糖检测:治疗前、治疗12周后抽取患者清晨空腹肘静脉血3 ml,使用糖化血红蛋白测定仪(Beckman DCA2000)检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平,全自动生化分析仪(Beckman DXC800)检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)水平。

1.4.2 肾脏血流动力学检测:治疗前、治疗12周后,采用彩色超声仪(迈瑞医疗器械有限公司,型号DC-26,探头频率3.5 MHz,血流声束夹角≤30°,脉冲范围直径2 mm)在腹主动脉两侧测量肾脏血流动力学指标。根据彩色血流信号,在肾门处肾主动脉(MRA)、叶间动脉(IRA)测量两侧3～5 个心动周期的平均值,包括舒张期最小血流速度(minimum diastolic blood flow velocity,Vdmin)、收缩期最大血流速度(maximal systolic flow velocity,Vsmax)、搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resist index,RI)[6]。

1.4.3 血清中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、胱抑素C(Cys-C)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)水平检测:治疗前、治疗12周后,分别抽取患者清晨时的空腹肘静脉血3 ml,离心留取上层血清备用。采用SYSMEX pocH-100i 全自动血液分析仪(北京平利洋医疗设备有限公司)检测血液中性粒细胞、淋巴细胞水平[7];2 h内利用日立7600全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)以双抗体夹心酶联免疫吸附法检测Cys-C、MCP-1水平。试剂盒均购自美国R&D公司。

1.4.4 尿液白蛋白水平、UAER检测:治疗前、治疗12周后,收集24 h内尿液样本,免疫比浊法检测尿白蛋白水平,计算UAER=尿白蛋白(mg/ml)×尿量(ml/24 h)。

1.4.5 不良反应:记录2组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 疗效判断标准 治疗4个疗程后,参考中华中医药学会肾病分会制定的标准[8],从炎性反应、血糖水平、肾功能角度评估疗效,各指标[血糖指标(FPG、2 h PG、HbA1c)、肾功能指标(UAER)]降低值>50%为显效,降低值20%～50%为有效,<20%为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 治疗12周后观察组总有效率为90.91%, 高于对照组的67.27%,差异有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后血糖指标比较 治疗12周后,2组HbA1c、FPG、2 hPG水平较治疗前降低(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血糖指标比较

2.3 2组治疗前后肾脏血流动力学指标比较 治疗12周后,2组IRA、MRA的Vdmin、Vsmax较治疗前明显升高,IRA、MRA的PI、RI较治疗前明显降低(P<0.01或0.05),且观察组高于/低于对照组(P<0.01或0.05),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肾脏血流动力学指标比较

2.4 2组治疗前后UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平比较 治疗12周后,2组UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平较治疗前降低(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平比较

2.5 NLR、Cys-C、MCP-1与UAER相关性分析 Pearson相关性分析显示,NLR、Cys-C、MCP-1与UAER均呈正相关(r=0.513、0.764、0.685,P均<0.001)。

2.6 不良反应比较 治疗期间对照组发生低血糖10例,腹胀5例,食欲减退3例,恶心呕吐6例,腹泻2例,不良反应发生率为47.27%(26/55);观察组发生低血糖12例,腹胀4例,食欲减退3例,恶心呕吐7例,腹泻4例,头晕1例,不良反应发生率为56.36%(31/55),2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2/P=0.910/0.340)。

3 讨 论

长期高血糖状态下,T2DM患者的肾小球毛细血管会发生微细损伤,滤过屏障逐渐通透,导致大分子物质(如蛋白质)通过滤过屏障而进入尿液中[9]。此外,肾小管上皮细胞的代谢功能受到影响,导致尿酸等代谢产物无法及时排出体外,从而进一步加重了肾脏损伤。在肾小球滤过膜受损严重的情况下,肾小球逐渐硬化和纤维化,形成慢性肾脏病。因此,控制早期T2DM的血糖水平非常重要,以预防或延缓肾病的发生。

本研究中,治疗12周后,观察组的总有效率为90.91%,高于对照组的67.27%,且前者的HbA1c、FPG、2 h PG水平较对照组明显降低。分析与两药发挥协同作用,共同抑制葡萄糖的生成和吸收,降低血糖水平相关。西格列汀是目前常规使用的胰岛素增敏剂,可通过下调肝脏中异生糖表达从而抑制体内葡萄糖的合成,在肝脏中降低了糖原的分解和减少了新陈代谢的产生[10]。但T2DN的发生与发展涉及多种病理生理机制,包括炎性反应、氧化应激、蛋白质代谢异常等,在已经出现肾损伤的T2DN群体中,仅从肝脏渠道调节血糖无法理想控制肾病进展[11]。国外一项研究发现,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可以通过激活GLP-1受体增加胰岛素的分泌,抑制葡萄糖的生成和吸收,从而降低血糖水平[12]。利拉鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂在国内研究中也有所运用。如张哲等[13]研究结果表明,利拉鲁肽可以通过调控AMPK/mTOR自噬信号调节T2DM大鼠的心肌炎性反应、氧化应激、心肌细胞凋亡因子等相关蛋白表达,进一步改善大鼠的高血糖、高血脂状态。而张晓飞等[14]则发现,GLP-1受体激动剂在治疗T2DM的同时,还可以改善肾功能和肾脏微循环,在一定程度上抑制肾小球硬化、积液及纤维化。这表明,利拉鲁肽在保护肾脏功能角度具有一定优势。

血流动力学检查结果表明,2组患者治疗后肾脏血流动力学指标IRA、MRA的Vdmin、Vsmax均升高,且观察组各项指标改善程度明显高于对照组。究其原因,西格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,能够抑制DPP-4酶的活性并提高内源性GLP-1的浓度,从而降低血糖水平,但对肾脏血流动力学指标没有明显影响。而利拉鲁肽直接作用于GLP-1刺激胰岛素的分泌,并延缓胃肠道的葡萄糖吸收[15]。利拉鲁肽和西格列汀分别从不同渠道相互协同,使血糖水平更加稳定,降低低血糖的风险。

从炎性反应角度看,长期高血糖状态导致局部炎性反应明显,免疫功能降低[16]。本结果表明,2组治疗后NLR及炎性介质因子Cys-C、MCP-1水平较治疗前明显降低,且观察组炎性反应水平更低,表明利拉鲁肽和西格列汀协同作用可以加快缓解局部炎性反应状态。为了分析炎性因子对肾脏的影响,本研究纳入UAER进行分析,发现NLR、Cys-C、MCP-1均与UAER呈正相关,且观察组治疗后UAER水平低于对照组,表明利拉鲁肽和西格列汀在降低局部炎性因子水平后可以进一步缓解高血糖对肾脏的负担。另外,在T2DN发生的早期阶段,Cys-C、MCP-1水平已经升高,提示Cys-C、MCP-1可能是较为敏感的早期肾病指标,且与UAER存在密切联系,可能作为早期肾病的一个潜在指标[17-19]。本结果显示,观察组的治疗总有效率高于对照组,联合用药的整体效果优于单项用药,分析与上述患者血糖水平降低、炎性反应缓解、肾功能改善相关;且本研究2组不良反应比较差异无统计学意义,提示联合用药具有较好的安全性。

综上所述,利拉鲁肽联合西格列汀治疗早期T2DN具有良好疗效,可有效改善肾脏血流动力学,调节NLR、Cys-C、MCP-1水平,保护肾功能。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

胡杨、李利萍、颜建军:设计研究方案,实施研究过程、论文撰写、统计学分析;张楠、程木子、张丽莎、张文静、程玲:病例收集整理、论文审核、提出建议