非缺血性心肌病心源性猝死一级预防ICD植入适应证的变更

陈晨 王涛 李世军

近年来有几项临床研究揭示非缺血性心肌病(NICM)中侧重关注左室射血分数(LVEF)纽约心脏协会分级(NYHA)筛选出的心源性猝死(SCD)高危患者植入埋藏式心脏转复除颤器(ICD)后猝死发生降低但全因死亡率下降不明显[1]。欧洲心脏病学会(ESC)发布的《2022室性心律失常患者管理和SCD 预防指南》提出了NICM SCD 一级预防适应证的优化建议[2]。笔者将结合我国实际情况对NICM 患者ICD 植入评估内容进行汇总及解读。

1 扩张型心肌病患者ICD植入适应证推荐的变更

在扩张型心肌病(DCM)中,对于DCM 优化药物治疗≥3个月后LVEF≤0.35的症状性心力衰竭(简称心衰)(NYHA Ⅱ～Ⅲ级)患者,应考虑ICD 植入,2022年新版指南[2]评估LVEF＜0.5的DCM 患者合并≥2个危险因素[包括晕厥、心脏核磁共振(CMR)提示心肌钆延迟增强(LGE)、电生理检查(EP)可诱发持续性单形性室性心动过速(简称室速)及LMNA、PLN、RBM20等基因的致病性突变]在内,应考虑植入ICD(Ⅱa类推荐),ICD 预防NICM SCD 适应证有了重大的变化。2015年[3]和2022年[2]ESC DCM 或低收缩性非DCM(HNDCM)患者风险分层与管理部分推荐见表1和2。

表1 2015年ESC DCM 患者的风险分层与管理部分推荐

表2 2022年ESC DCM/HNDCM 患者的风险分层与管理部分推荐

2 DCM 伴心衰患者ICD植入适应证推荐的变更的解读

2.1 LVEF 值下降预测SCD 准确性存疑 Spezzacatene等[4]在285例新诊断的尚无明显心衰症状的DCM 患者中以是否存在致心律失常特点[至少满足1项,不能解释的晕厥史、24 h动态心电图监测有≥1 000次的室性早搏(简称室早)或≥50次的成对室早、快速型非持续性室速]进行分组研究。在致心律失常表型组的109例患者有30.3%发生恶性心律失常事件,这些患者LVEF 其实并不很低,为0.34±0.11。根据LVEF将该表型组分为LVEF≤0.35和LVEF＞0.35后发现,两组发生恶性心律失常的风险差异并无统计学意义,且多因素分析显示LVEF 并不能作为预测恶性心律失常的指标。2016年丹麦的针对非缺血性收缩性心衰植入ICD 患者的随机对照试验,纳入1 116 例有症状的(NYHAⅡ或Ⅲ级)非缺血性收缩性心衰患者(LVEF≤0.35)。经最佳药物治疗后将患者随机分为ICD 组(556例)或无ICD 对照组(560例),ICD 组有24例(4.3%)发生SCD,对照组有46例(8.2%)发生SCD[风险比OR＝0.50;95%可信区间(CI)＝0.31～0.82;P＝0.005)]。尽管ICD 组的SCD 显著降低,但患者全因死亡的主要终点没有减少,ICD 组全因死亡120例(21.6%),对 照 组131 例(23.4%)(OR＝0.87,95%CI＝0.68～1.12;P＝0.28)[1]。然而,Schrage等[5]对接受最佳药物治疗的瑞典心衰患者数据进行Cox回归模型评估,研究显示ICD 使用与1年和5年全因死亡率存在相关性,ICD 能够降低心衰患者的一年全因死亡率,可见有关ICD 在LVEF降低的心衰患者中SCD 一级预防治疗能够降低全因死亡率仍有争 议。2021 年,Klem 等[6]对1 020 例 的NICM 患 者 的LVEF和心肌瘢痕评估长期死亡率和死因的研究发现,心肌LGE和LVEF都是全因死亡率和SCD的风险指标(P＝0.001和P＜0.001),但LVEF≤0.35与SCD 风险之间没有显著相关性(P＝0.57),表明LVEF对心律失常风险分层几乎没有预后价值,不能用于预测全因死亡率和SCD 这两种死亡终点。上诉一系列研究均表明当代非缺血性心衰患者仅从LVEF、NYHA 分级下降筛选猝死高危患者准确性有待进一步提高,患者获益未达到最大,需要改进对猝死的风险分层。相关证据的出现,新版指南将DCM 患者SCD 一级预防ICD植入的指征不再限于LVEF≤0.35,还需要考虑其他风险因素,例如CMR 和遗传学。

2.2 LGE阳性预测DCM 伴心衰患者SCD 准确性的地位日趋上升 在一项对9项NICM 患者进行的荟萃分析,提示LGE与全因死亡率、心衰住院和SCD 的风险增加相关[7]。由于LGE相对于其他预后标志物的增量价值有待确定,之前指南未将LGE纳入风险评估中,仅强调致病LMNA基因型和临床危险[包括动态心电图提示非持续性室速、首次评估LVEF＜0.45、男性、非错义突变(插入、删除、截断或影响剪接的突变)](Ⅱa类推荐,证据水平B 级)[3]。2017年,纳入29项研究、涉及2 948名LVEF 0.20～0.43的DCM 患者的荟萃分析表明LGE 与总人群的心律失常终点显著相关。在平均LVEF＞0.35的研究中,LGE 与心律失常终点之间显著相关,独立于LVEF,且在纳入一级预防ICD 患者的研究中相关性最大[8]。Chen等[9]发现在接受ICD 进行一级预防非缺血性DCM 患者中,LGE的存在和程度可预测此类患者ICD 放电和心源性死亡率,特定的LGE 模式和位置也预测了更差的预后,LGE 的环状模式与发生临床室性快速性心律失常的风险增加相关。近年来,一种结合LGE 和3个LVEF 分层(即≤0.20、0.21～0.35、＞0.35)的简单算法优于单LVEF进行室性心律失常和猝死的风险分层,对ICD 适应证选择具有指导意义[10]。

Becker等[11]有关DCM 患者室间隔中壁LGE的存在和范围与QRS波时限的相关性研究,表明QRS波时限延长和室间隔中壁LGE 经常出现,并且经常共存。然而,QRS波时限与左室扩张和质量呈相关(两者均P＜0.001),与室间隔中壁LGE的存在和范围无关(P＝0.76)。这表明LGE的评估在DCM 患者的临床评估和风险分层中与心电图评估具有互补价值。NICM 患者的窦性心律QRS 波振幅和碎裂QRS(f QRS)波识别室速基质和位置研究中,Arceluz等[12]发现在左室NICM 中,低额面QRS波(在a VF导联中为＜0.55 mV)与室速基质相关。虽然多导联f QRS波与室速基质的存在和位置有关,但在无室速且有心脏核磁异常的患者中也常发现多导联f QRS波。这些研究表明某些心电图特点与LGE可能存在相关性,但纳入风险评估仍待研究。

Mirelis等[13]在LGE和基因型联合改善600例非缺血性DCM 预后预测的回顾性研究中,根据基因型(G＋/G-)和LGE 存在(L＋/L-)对患者进行分类显示,L-/G-,L-/G＋,L＋/G-和L＋/G＋组的恶性事件逐渐增加。该研究为迄今为止报告的最大基因组DCM 基因分型患者队列联合CMR 和临床结果数据,指出CMR 和基因分型联合可优化识别出SCD 易感性的DCM 患者,有助于选择合适的患者进行一级预防ICD 植入。采取基因检测和CMR 检查也有助于确定以病因学为导向的风险分层和治疗的潜在原因,期望未来更多证据证明其联合的有效性。

2.3 基因检测预测DCM 伴心衰患者SCD 准确性取得较大进展 DCM 中,La min A(LMNA)基因突变与100%外显率相关,它表现为恶性心律失常伴心衰。因此,对于LMNA携带者应考虑使用猝死一级预防植入ICD[14]。尽管LMNA突变患者仅占所有DCM 患者的5%～10%。但该基因型是研究最早且循证医学证据最充足与SCD 显著相关的危险因子。在多中心登记的269例LMNA突变携带者、非持续性室速、LVEF＜0.45、男性和非错义突变被确定为室性心律失常的独立危险因素风险分层随后进行了外部验证[15－17]。Titin(TTN)基因的删除突变是DCM 最常见的原因。与非TTN DCM 相比,TTN DCM 的临床病程更加恶性。纳入48项研究、8 097例患者,涉及LMNA、PLN、RBM20、MYBPC3、MYH7、TNNT2和TNNI3突变基因型 的DCM 患者基因型-表型关联的荟萃分析中,在TTN截断突变的受试者中,此基因型突变DCM 患者的持续性室速发生率超过60%,DCM 表型的外显率随着年龄的增长而增加,40岁时估计为95%,到70 岁时达到100%。该研究表明了TNN基因突变对DCM 不良心律失常具有预测作用。此研究进一步验证了LMNA和PLN突变携带者SCD、心脏移植或室性心律失常的患病率更高[18]。LMNA(50%)和PLN(43%)突变的DCM 患者更容易发生室性心律失常。研究中73%的LMNA突变DCM 患者可表现出心脏传导疾病,低电压是PLN突变携带者的心电图标志。在具有DCM 表型的LMNA突变携带者中,高强度运动与SCD 和LVEF受损的高风险相关,因此不推荐进行高强度体育运动[19]。现今,新版指南中对原先DCM 基因型从单强调LMNA扩展至包括至少LMNA、PLN、RBM20和FLNC等基因的致病性突变。

2.4 重视DCM 伴心衰电生理检查诱发室速预测SCD 价值

先前对于接受EP的DCM 患者程序刺激能否诱发室速来预测SCD 存在争议。随着Gatzoulis等[20]发现DCM 患者室速/心室颤动(简称室颤)的EP程序性刺激可诱导性与随后ICD 放 电 和 高 风 险SCD 相 关,对 之 前EP 在NICM SCD 预测的无作用产生质疑。对于无法解释的晕厥,高危基因及LGE检测阴性的患者,新版指南重视NICM 中EP能否诱发室速。文献报道EP 中部分位置的室早的诱发与室速的消融结局相关[21－22]。Gri mm 等[23]指出DCM 患者非持续性室速的连续室早数量与主要心律失常事件呈正相关。在频发室早且没有植入ICD 的患者中,室早负荷的监测对评估患者未来持续室性心律失常的风险是至关重要的。新版指南重视室早负荷的同时也强调结合其他风险评估工具能够更好的识别目标患者群体,包括心功能、室速或SCD 史、EP室速的诱导性,以及CMR 上瘢痕的范围和性质。最终,基于这种风险评估,做出关于ICD 植入的个体化决定。因此,有必要通过EP办法评价恶性室性心律失常发生。

3 中国DCM 伴心衰患者植入ICD预防SCD的相关情况

3.1 中国SCD 的现状分析 SCD 仍然是一个主要的公共卫生负担,《中国心血管健康与疾病报告2021概要》[24]指出我国每年超过55万人死于SCD,相当于约每分钟有1人发生SCD。然而,我国2019 年、2020 年ICD 植入量分别为5 031例和4 800例[24]。在心衰不断优化药物治疗的大背景下,如何对DCM 伴心衰患者进行危险分层、筛选高危SCD的患者仍是目前临床面临的一大问题。

3.2 我国关于DCM 伴心衰患者植入ICD 预防SCD 指征的指南推荐 《植入型心律转复除颤器临床应用中国专家共识(2021)》[25]同《2017AHA/ACC/HRS室性心律失常患者管理和心源性猝死预防指南》[26]有关NICM 的SCD 一级预防ICD 推荐基本相似,唯一不同在于我国指明了I类推荐中3～6个月药物优化时间窗,且提出了“1.5 级预防概念”。DCM SCD 一级预防如下:经优化药物治疗后LVEF≤0.35,心功能Ⅱ级或Ⅲ级(NYHA 分级)(I类推荐,证据水平B级,随机对照研究);LaminA/C基因突变导致的NICM,至少存在以下2个危险因素(非持续性室速、LVEF＜0.45、非错义变异、男性)(Ⅱa类推荐,证据水平B 级,非随机对照研究);优化药物治疗基础上心功能I级,LVEF≤0.35(Ⅱb类推荐,证据水平B 级,随机对照研究);难治性的心功能IV级心衰,不计划进行心脏移植、左室辅助装置或心脏再同步化治疗的患者(Ⅲ类推荐,证据水平C 级,有限数据)。我国猝死预防指南推荐中,目前LGE、更多特殊基因型尚未纳入DCM 患者的SCD 风险分层与管理。